近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Spatiotemporal Organization of PTK7 Diffusion on Cell Surface Facilitates Tumor Invasion and Migration”，本研究中，研究人員觀察到了假激酶 PTK7 的異質(zhì)擴(kuò)散模式。具體而言，PTK7 的空間擴(kuò)散系數(shù)（D）在胰腺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌細(xì)胞系中與轉(zhuǎn)移潛能定量相關(guān)。功能驗(yàn)證表明，抗體介導(dǎo)的 PTK7 固定化抑制侵襲，而上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）誘導(dǎo)則加速擴(kuò)散動力學(xué)以促進(jìn)轉(zhuǎn)移。關(guān)鍵的是，有力地激活了 WNT/PCP 通路。此外，在患者來源的原代細(xì)胞中，加速的 PTK7 動力學(xué)與侵襲和轉(zhuǎn)移表型呈正相關(guān)，證實(shí)了這種生物物理調(diào)節(jié)機(jī)制的臨床相關(guān)性。這項(xiàng)工作確立了假激酶的空間動力學(xué)作為腫瘤進(jìn)展的生物物理調(diào)節(jié)因子，揭示了一種非催化范式，其中受體擴(kuò)散動力學(xué)通過隨機(jī)信號增強(qiáng)來編碼細(xì)胞行為。

聚焦非催化假激酶：探索其細(xì)胞動態(tài)與功能機(jī)制

01

蛋白激酶作為幾乎所有信號通路的組成部分，控制著生理過程，并且是藥物作用的靶點(diǎn)。假激酶是蛋白激酶超家族中催化活性受損的成員，它們利用非催化信號機(jī)制發(fā)揮關(guān)鍵的細(xì)胞功能，并且在諸如癌癥等人類疾病中經(jīng)常出現(xiàn)失調(diào)。具有催化活性的受體激酶的納米級空間動態(tài)調(diào)節(jié)著與配體和下游效應(yīng)器的相互作用，從而直接控制細(xì)胞信號傳導(dǎo)的結(jié)果和基本的細(xì)胞功能。然而，非催化假激酶在細(xì)胞表面的時空動態(tài)及其對細(xì)胞過程的功能影響在很大程度上仍未被探索。因此，有必要在對細(xì)胞環(huán)境干擾最小的情況下，解析假激酶的動態(tài)變化及其與細(xì)胞功能的機(jī)制關(guān)系。

PTK7 動力學(xué)在監(jiān)測癌癥轉(zhuǎn)移中的臨床潛力

02

為了全面表征病理生理相關(guān)條件下 PTK7 擴(kuò)散的時空動態(tài)，研究人員建立了一個使用源自胰腺癌患者的原代細(xì)胞的實(shí)時監(jiān)測平臺。研究人員利用單分子追蹤（SMT）技術(shù)，在共聚焦培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的活原代細(xì)胞在標(biāo)準(zhǔn)化條件下用 Sgc8c-Atto647N 探針進(jìn)行標(biāo)記。實(shí)時動態(tài)分析表明，PTK7 的擴(kuò)散動力學(xué)可作為細(xì)胞侵襲性的功能指標(biāo)。

為了進(jìn)一步探究靶向 PTK7 動態(tài)變化的治療潛力，研究人員將分析范圍擴(kuò)大到了從患者 PAAD-21010 身上提取的具有高侵襲和遷移能力的臨床相關(guān)原發(fā)性胰腺癌細(xì)胞。單分子追蹤證實(shí)，抗體處理使 PTK7 的擴(kuò)散系數(shù)降低了約 25%。相應(yīng)地，功能檢測顯示細(xì)胞遷移率降低了約 50%。這直接證明了 PTK7 的分子動態(tài)變化與患者來源的癌細(xì)胞遷移潛能之間存在關(guān)聯(lián)。

然而，研究人員承認(rèn)，來自患者來源細(xì)胞（n = 3）的研究結(jié)果是初步的。盡管它們作為概念驗(yàn)證至關(guān)重要，但未來開展更大規(guī)模且更具多樣性的患者隊(duì)列研究是必不可少的。通過擴(kuò)大隊(duì)列并納入長期隨訪數(shù)據(jù)，研究人員將不僅能夠驗(yàn)證這些初步結(jié)果，還能對 PTK7 動態(tài)變化與關(guān)鍵臨床參數(shù)之間進(jìn)行穩(wěn)健的相關(guān)性分析。這對于確立 PTK7 動態(tài)變化作為潛在生物標(biāo)志物的更廣泛臨床適用性至關(guān)重要。

PTK7 動態(tài)變化與原發(fā)性胰腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移

結(jié)論

03

本研究提供了一種新的生物物理指標(biāo)，用于評估腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，具有潛在的臨床應(yīng)用價值。它還揭示了一種很有前景的腫瘤靶向治療潛力，即通過精確調(diào)控活細(xì)胞中 RTK 分子的動態(tài)行為來實(shí)現(xiàn)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517876

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