生活方式因素（如飲食）對(duì) T 細(xì)胞介導(dǎo)的癌癥免疫療法效果的影響尚不明確。

2026年3月6日，賓夕法尼亞大學(xué)Marco Ruella團(tuán)隊(duì)（Shan Liu為第一作者）在Cell在線發(fā)表題為“β-hydroxybutyrate enhances the metabolic fitness of CAR T cells in cancer”的研究論文，該研究證明，生酮飲食（KD）誘導(dǎo)的酮代謝物β-羥基丁酸（BHB）在多個(gè)臨床前癌癥模型中增強(qiáng)了嵌合抗原受體（CAR）T 細(xì)胞的功能。

從機(jī)制上講，BHB 支持 CAR T 細(xì)胞中的三羧酸（TCA）循環(huán)，促進(jìn)氧化磷酸化和能量生成。這種代謝增強(qiáng)與 CAR T 細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生相關(guān)，從而導(dǎo)致更有效的腫瘤控制。此外，BHB 誘導(dǎo)活化 CAR T 細(xì)胞的全局轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳重編程，這促進(jìn)了增強(qiáng)的效應(yīng)和代謝特征。最后，在一組健康志愿者的前瞻性隊(duì)列中，BHB 的給藥增強(qiáng)了外周 T 細(xì)胞的氧氣消耗、線粒體膜電位和 ATP 生成。總之，該研究結(jié)果表明，通過(guò)補(bǔ)充 BHB 進(jìn)行代謝干預(yù)是一種有前景且易于實(shí)施的策略，可改善針對(duì)各種癌癥的過(guò)繼 T 細(xì)胞功能。

T 細(xì)胞介導(dǎo)的癌癥免疫療法極大地改變了癌癥的治療模式。在過(guò)去十年中，檢查點(diǎn)抑制劑在各種癌癥類型中均顯示出療效，而嵌合抗原受體（CAR）T 細(xì)胞療法在治療晚期 B 細(xì)胞惡性腫瘤方面也取得了顯著成功。最近，利用腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞和 T 細(xì)胞受體（TCR）導(dǎo)向的 T 細(xì)胞的療法也獲得了針對(duì)特定實(shí)體瘤的商業(yè)批準(zhǔn)。盡管取得了這些成就，即便有 FDA 批準(zhǔn)的 T 細(xì)胞療法，大多數(shù)患者也未產(chǎn)生反應(yīng)或最終復(fù)發(fā)。

為了開(kāi)發(fā)能夠安全、廣泛且切實(shí)可行地增強(qiáng)自體 T 細(xì)胞療法的策略，闡明 CAR T 細(xì)胞耐藥的機(jī)制至關(guān)重要。多項(xiàng)研究聚焦于分析 T 細(xì)胞功能障礙、免疫抑制的腫瘤微環(huán)境以及腫瘤內(nèi)在因素，如抗原丟失等。然而，在臨床實(shí)踐中，生活方式和環(huán)境因素往往被忽視，盡管有越來(lái)越多的證據(jù)表明它們?cè)诎┌Y免疫治療中起著關(guān)鍵作用，而且往往是可以采取行動(dòng)的。

飲食是能夠廣泛影響 T 細(xì)胞介導(dǎo)的癌癥免疫療法的效力和臨床效果的一個(gè)主要可調(diào)節(jié)因素。例如，飲食會(huì)影響能夠促進(jìn)（如短鏈脂肪酸）或抑制（如膽固醇） T 細(xì)胞活性的代謝物水平。此外，飲食干預(yù)會(huì)重塑腸道微生物群，而腸道微生物群已被證明在 T 細(xì)胞的啟動(dòng)和激活過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。值得注意的是，有一項(xiàng)研究表明，攝入高纖維飲食的患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)的反應(yīng)比攝入低纖維飲食的患者更好，這可能是由于某些代謝物的產(chǎn)生所致。然而，飲食及其衍生代謝物如何影響 CAR T 細(xì)胞療法的效力這一具體機(jī)制仍未被探索。

文章模式圖（圖源自Cell）

生酮飲食（KD）的特點(diǎn)是高脂肪、低碳水化合物。最近，它已被認(rèn)為是一種可能的干預(yù)手段，可用于緩解多種疾病，包括癌癥。生酮飲食會(huì)引發(fā)酮癥，即肝臟通過(guò)β氧化代謝脂肪酸來(lái)產(chǎn)生酮體（β-羥基丁酸（BHB）、乙酰乙酸和丙酮）作為外周組織和免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞）的即時(shí)能量來(lái)源。事實(shí)上，T細(xì)胞的內(nèi)源性燃料儲(chǔ)備有限，因此它們高度依賴于全身和局部環(huán)境來(lái)支持其生長(zhǎng)和分化。此外，影響能量生成的代謝限制可能會(huì)先于CAR T細(xì)胞療法的失敗出現(xiàn)。這增加了補(bǔ)充外源性代謝物（如支持能量生成的BHB）的可能性，以增強(qiáng)基于T細(xì)胞的癌癥免疫療法，包括過(guò)繼性T細(xì)胞療法。具體而言，研究人員假設(shè)BHB可能幫助CAR T細(xì)胞克服由腫瘤造成的代謝瓶頸。

該研究發(fā)現(xiàn)酮類物質(zhì)（KD）能夠增強(qiáng)嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR T 細(xì)胞）對(duì)腫瘤的控制作用，且這種效果主要由酮體 BHB 所驅(qū)動(dòng)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)單獨(dú)給予 BHB 可以通過(guò)改善 T 細(xì)胞的氧化磷酸化和 ATP 生成，增強(qiáng)多種臨床前癌癥模型中 CAR T 細(xì)胞的效應(yīng)功能和增殖。最后，前瞻性地證明了 BHB 能夠提升人類循環(huán) T 細(xì)胞的線粒體功能。綜合來(lái)看，這些數(shù)據(jù)支持將 BHB 補(bǔ)充劑用于 CAR T 細(xì)胞患者的研究，作為一種易于實(shí)施的策略來(lái)提高治療效果。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00169-8