自閉癥譜系障礙是一種影響全球約1%至2%人口的神經(jīng)發(fā)育疾病，其核心癥狀表現(xiàn)為社交互動(dòng)障礙和重復(fù)刻板行為。近年來(lái)，其發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢(shì)，對(duì)社會(huì)和家庭構(gòu)成了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。在神經(jīng)生物學(xué)層面，自閉癥常與前額葉皮質(zhì)等關(guān)鍵腦區(qū)的突觸功能失衡以及小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸修剪失調(diào)有關(guān)。其病因復(fù)雜，是遺傳易感性與母體免疫激活等環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。盡管已知許多自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因涉及突觸功能、染色質(zhì)重塑和免疫調(diào)節(jié)，但環(huán)境因素如何與遺傳背景交織并最終導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活和過(guò)度突觸修剪的具體分子機(jī)制，長(zhǎng)期以來(lái)仍不清楚。

2026年2月25日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院莫瑋、陳煒、陳紹煊、戚曉琛以及廈門大學(xué)張雪芹和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院程溥等團(tuán)隊(duì)研究成果發(fā)表于《Neuron》期刊。該研究題為《內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒來(lái)源的RNA-DNA雜交體在自閉癥模型中誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞突觸修剪》。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建多種自閉癥小鼠模型，并結(jié)合臨床樣本分析，首次系統(tǒng)地揭示了內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒激活在自閉癥發(fā)病中的核心作用。

研究首先確認(rèn)，無(wú)論是攜帶SETDB1基因突變的個(gè)體，還是在母體免疫激活（如病毒感染、藥物暴露）影響下的胎兒，其大腦前額葉皮質(zhì)中的SETDB1蛋白水平均顯著下降。通過(guò)構(gòu)建神經(jīng)系統(tǒng)特異性敲除Setdb1基因的小鼠模型，研究人員觀察到這些小鼠出現(xiàn)了與自閉癥患者類似的社交障礙和重復(fù)刻板行為。電生理和免疫熒光結(jié)果顯示，這些小鼠前額葉皮質(zhì)的突觸傳遞功能受損，且突觸密度顯著降低。

進(jìn)一步的三維重建分析發(fā)現(xiàn)，Setdb1缺陷小鼠大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞體積增大、吞噬溶酶體增多，并表現(xiàn)出對(duì)突觸成分的過(guò)度吞噬。通過(guò)給予集落刺激因子1受體抑制劑PLX3397來(lái)清除小膠質(zhì)細(xì)胞，成功恢復(fù)了突觸密度，證實(shí)了小膠質(zhì)細(xì)胞在突觸丟失中的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)作用。為尋找上游信號(hào)，研究人員通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體系統(tǒng)C4b基因在Setdb1缺陷小鼠和母體免疫激活模型小鼠的神經(jīng)元中顯著上調(diào)。利用基因敲除或RNA干擾技術(shù)在小鼠前額葉皮質(zhì)中特異性降低C4b表達(dá)，不僅能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度吞噬，還能完全恢復(fù)小鼠的突觸數(shù)量和社交行為，證實(shí)C4b是連接神經(jīng)元異常與小膠質(zhì)細(xì)胞功能紊亂的橋梁。

深入機(jī)制探索顯示，SETDB1的缺失導(dǎo)致其對(duì)基因組中內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的轉(zhuǎn)錄抑制作用解除，逆轉(zhuǎn)錄病毒被激活并轉(zhuǎn)錄出RNA。這些RNA在細(xì)胞質(zhì)中經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程形成了RNA-DNA雜交體。通過(guò)體外培養(yǎng)的神經(jīng)祖細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將人工合成的RNA-DNA雜交體轉(zhuǎn)入細(xì)胞后，能直接誘導(dǎo)C4b的表達(dá)上調(diào)。基于此發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)采用已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（如奈韋拉平和恩曲他濱）對(duì)懷孕及哺乳期的小鼠進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果顯示，藥物處理有效清除了Setdb1缺陷小鼠大腦皮層中積累的RNA-DNA雜交體，并顯著降低了C4b水平，從而抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活和突觸過(guò)度吞噬，最終完全挽救了小鼠的自閉癥樣行為。

最后，研究團(tuán)隊(duì)在經(jīng)典的丙戊酸誘導(dǎo)的母體免疫激活自閉癥小鼠模型中驗(yàn)證了這一通路的普適性。他們發(fā)現(xiàn)，丙戊酸暴露同樣能導(dǎo)致子代小鼠大腦中內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒激活、RNA-DNA雜交體積累和C4b上調(diào)。無(wú)論是給予逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療，還是在C4b基因敲除背景下進(jìn)行丙戊酸暴露，均能有效防止小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸過(guò)度修剪和自閉癥樣行為的出現(xiàn)，進(jìn)一步確立了“內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒-RNA-DNA雜交體-C4b-小膠質(zhì)細(xì)胞”這一致病軸線的核心地位。

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