撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

KRAS基因突變是結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)生和產(chǎn)生治療抵抗的關(guān)鍵驅(qū)動因素，但其潛在的分子機(jī)制以及有效的靶向療法，目前仍十分有限。

2026 年 3 月 4日，蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院吳華教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所李貴登研究員、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院郭凌川教授（楊赟、郭欣、武文欣、吳勇、干文娟為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Metabolism上發(fā)表題為：Extracellular CD44 lactylation impairs CD8+ T cell function in

KRAS

-mutant colorectal cancer 的研究論文。

該研究揭示了

KRAS

突變型 （

KRAS

/MT） 結(jié)直腸癌 （CRC） 免疫逃逸的新機(jī)制——微環(huán)境中的乳酸通過對細(xì)胞外 CD44 的乳酸化修飾 ，直接損害 CD8+ T cell 功能，抑制抗腫瘤免疫，進(jìn)而揭示了針對 TRIP6–ENO2–CD44 乳酸化信號軸的靶向治療可能是克服免疫治療耐藥性的一種有前景的新策略。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了TRIP6 的磷酸化修飾是

KRAS

突變型 （

KRAS

/MT） 結(jié)直腸癌 （CRC） 免疫逃逸的關(guān)鍵機(jī)制。

具體來說，在

KRAS

野生型結(jié)直腸癌細(xì)胞中，未磷酸化的 TRIP6 與 KDM1A 結(jié)合，通過積累 H3K9me1/H3K9me2 抑制 ENO2 酶的表達(dá)，從而限制糖酵解。而在

KRAS

/MT 型結(jié)直腸癌細(xì)胞中，ERK1/ERK2 介導(dǎo)的 TRIP6 磷酸化會破壞這種相互作用，從而增強(qiáng)由 ENO2 驅(qū)動的糖酵解和乳酸生成。 細(xì)胞外乳酸水平升高，會促進(jìn) CD8 + T 細(xì)胞上CD44 乳酸化修飾（ CD44 lactylation ） ，損害透明質(zhì)酸結(jié)合和 AKT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終抑制抗腫瘤免疫。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了特異性阻斷多肽mPT6，在臨床前模型中，mPT6 通過阻斷 TRIP6 磷酸化，恢復(fù)了 T 細(xì)胞功能，并提高了 PD-1 免疫治療效果。

總的來說，這些研究結(jié)果揭示了

KRAS

突變型 （

KRAS

/MT） 結(jié)直腸癌 （CRC） 免疫逃逸的新機(jī)制，并表明了針對 TRIP6–ENO2–CD44 乳酸化信號軸的靶向治療可能是克服免疫治療耐藥性的一種有前景的新策略。

Nature Metabolism期刊同期發(fā)表了來自上海交通的醫(yī)學(xué)院童雪梅教授的題為：TRIPping anti-tumour immunity through lactylation 的 News & Views 文章，文章指出，結(jié)直腸癌中的

KRAS

突變塑造了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境 ，吳華等人的這項(xiàng)新研究揭示了

KRAS

突變型結(jié)直腸癌中由 TRIP6 磷酸化誘導(dǎo)的糖酵解通過 CD44 的細(xì)胞外乳酸化這一機(jī)制阻礙了 CD8+ T 細(xì)胞功能。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01482-3