編者按：

“藥解消化”——消化臨床藥學(xué)前沿，是由《藥學(xué)瞭望》編輯部聯(lián)合天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院謝棟副主任藥師共同發(fā)起的消化藥師相關(guān)學(xué)術(shù)專欄，以消化用藥和藥學(xué)服務(wù)為主題，介紹國內(nèi)外消化系統(tǒng)藥物治療熱點(diǎn)和消化臨床藥師創(chuàng)新的藥學(xué)服務(wù)模式，幫助藥師了解相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展，促進(jìn)消化臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)水平和能力的提升。

本期主要內(nèi)容：

隨著全球老齡化加速，老年共?。℅eriatric Multimorbidity，指個(gè)體同時(shí)患有≥2種慢性病）與多重用藥（Polypharmacy）形成復(fù)雜的問題。傳統(tǒng)藥理學(xué)忽視了一個(gè)關(guān)鍵因素，就是腸道菌群容易成為“被忽視的器官”，其通過代謝轉(zhuǎn)化、免疫調(diào)節(jié)和屏障功能三重機(jī)制，深刻影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）。菌群失調(diào)（Dysbiosis）與老年共病形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致藥物療效降低、不良反應(yīng)增加，而當(dāng)前缺乏針對這一人群的精準(zhǔn)干預(yù)策略。

聯(lián)合國預(yù)測顯示，到2050年全球65歲以上人口比例將達(dá)到16.3%，這一不可逆的人口結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變正在對現(xiàn)代醫(yī)療體系構(gòu)成系統(tǒng)性挑戰(zhàn)。在這一背景下，老年共病已成為老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的核心議題。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，老年共病的患病率呈現(xiàn)出明確的年齡依賴性指數(shù)增長趨勢——隨著年齡增長，慢性病累積呈非線性加速。這種群集不僅涉及軀體疾病（如心血管疾病、糖尿病、慢性腎病），還常伴隨認(rèn)知功能障礙和免疫系統(tǒng)衰老，使得單一疾病導(dǎo)向的醫(yī)療模式面臨挑戰(zhàn)。

共病的直接后果是多重用藥的普遍化。老齡化與共病的疊加導(dǎo)致處方藥物數(shù)量激增，形成復(fù)雜的藥物相互作用網(wǎng)絡(luò)?，F(xiàn)有證據(jù)表明，這種用藥模式與多重不良結(jié)局強(qiáng)相關(guān)：住院率顯著升高、ADRs發(fā)生率增加、全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)上升。更復(fù)雜的是，老年患者常伴有衰弱綜合征（Frailty Syndrome），表現(xiàn)為生理儲(chǔ)備下降和內(nèi)在能力減退，這使得傳統(tǒng)基于單一疾病指南的藥物治療策略往往不適用，甚至有害。

近年來，腸道菌群被重新認(rèn)識，其在宿主生理調(diào)節(jié)中的作用遠(yuǎn)超傳統(tǒng)認(rèn)知。菌群通過三條核心通路維持宿主穩(wěn)態(tài)：1. 參與藥物生物轉(zhuǎn)化、短鏈脂肪酸（SCFAs）產(chǎn)生、膽汁酸代謝；2. 訓(xùn)練先天免疫系統(tǒng)，維持免疫耐受，調(diào)節(jié)炎癥平衡；3. 屏障維護(hù)：促進(jìn)腸上皮緊密連接，維持黏液層完整性，阻止病原體易位。然而，在老年人群中，菌群組成呈現(xiàn)高度個(gè)體異質(zhì)性，這與年齡相關(guān)的消化功能減退、飲食習(xí)慣改變、慢性病炎癥狀態(tài)及既往抗生素暴露史密切相關(guān)。

在老年共病與多重用藥的復(fù)雜背景下，需要考慮腸道菌群失調(diào)如何通過代謝－免疫－屏障三重軸的相互作用形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致藥物治療失敗和毒性反應(yīng)增加；如何通過精準(zhǔn)調(diào)控菌群來優(yōu)化老年患者的藥物治療窗，實(shí)現(xiàn)從單一疾病治療向系統(tǒng)整合管理的轉(zhuǎn)變。本文旨在基于最新文獻(xiàn)進(jìn)行闡述。

病理機(jī)制：代謝-免疫-屏障三聯(lián)征的協(xié)同惡化

“三重軸惡性循環(huán)”理論框架（圖1），這一概念的核心在于：菌群失調(diào)不是靜態(tài)的組成改變，而是代謝紊亂、免疫失衡和屏障破壞三大系統(tǒng)間形成反饋增強(qiáng)環(huán)路。代謝軸：腸道菌群通過產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化酶直接參與藥物代謝，其失調(diào)導(dǎo)致關(guān)鍵酶系統(tǒng)的功能異變。免疫軸：菌群失調(diào)通過病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）易位，驅(qū)動(dòng)慢性低度炎癥。屏障軸：物理防御結(jié)構(gòu)性破壞（表1）。在衰老和慢性病的雙重壓力下，這些環(huán)路不斷自我強(qiáng)化，最終形成治療抵抗性微環(huán)境，使得藥物難以達(dá)到預(yù)期的PK/PD目標(biāo)。

圖1 在老年多重疾病和多重用藥的背景下腸道菌群失調(diào)影響藥物療效的機(jī)制

表1 代謝軸、免疫軸和屏障軸中菌群失調(diào)對藥物治療的影響

三重軸并非孤立運(yùn)作，而是形成級聯(lián)反應(yīng)： SCFAs作為G蛋白偶聯(lián)受體（GPR41/43）的配體，不僅調(diào)節(jié)能量代謝，還直接抑制HDAC，促進(jìn)Treg分化和IL-10產(chǎn)生，維持免疫耐受。菌群失調(diào)導(dǎo)致的SCFAs減少打破這種代謝－免疫調(diào)節(jié)平衡。炎癥微環(huán)境中的TNF-α和IL-6通過激活JAK-STAT和MAPK通路，轉(zhuǎn)錄抑制PXR（孕烷X受體）和CAR（組成型雄烷受體），下調(diào)CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）表達(dá)，減少藥物代謝和外排，導(dǎo)致藥物蓄積毒性（如地高辛中毒）。屏障破壞導(dǎo)致菌群代謝產(chǎn)物（LPS、肽聚糖）和活菌易位至腸系膜淋巴結(jié)和肝臟，激活Kupffer細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞，進(jìn)一步誘導(dǎo)系統(tǒng)性炎癥；而炎癥產(chǎn)生的細(xì)胞因子（如TNF-α）又通過MLCK（肌球蛋白輕鏈激酶）磷酸化途徑打開緊密連接，加劇屏障破壞，最終導(dǎo)致老年患者體內(nèi)藥物處置的不可預(yù)測性（表2）。

表2 菌群－三重軸對體內(nèi)藥物處置的影響

臨床藥物案例分析

1. 氯吡格雷（Clopidogrel）

氯吡格雷是抗血小板治療的關(guān)鍵藥物，需要經(jīng)肝臟CYP450酶激活。老年患者中該藥物療效存在顯著差異，且受腸道菌群影響（圖2）。

代謝軸：腸道菌群產(chǎn)生的TMA轉(zhuǎn)化為TMAO，誘導(dǎo)血小板高反應(yīng)性，導(dǎo)致氯吡格雷抵抗；同時(shí)菌群失調(diào)抑制肝CYP2C19/CYP3A4活性，阻礙前藥激活。

免疫軸：T細(xì)胞通過分泌IFN-γ和IL-2維持肝細(xì)胞CYP2C和CYP3A的基礎(chǔ)表達(dá)。老年共病患者常見的T細(xì)胞衰老導(dǎo)致肝臟“免疫－代謝鏈接”中斷，P450活性降低。

屏障軸：腸漏（Leaky Gut）促進(jìn)LPS入血，加劇系統(tǒng)性炎癥。

圖2 腸道菌群影響氯吡格雷療效的機(jī)制

2.地高辛（Digoxin）

代謝軸：E. lenta等菌過度生長產(chǎn)生強(qiáng)心苷還原酶，將地高辛轉(zhuǎn)化為無活性的二氫地高辛，降低血藥濃度。

免疫軸：菌群失調(diào)相關(guān)的LPS易位激活心肌巨噬細(xì)胞TLR4，產(chǎn)生TNF-α和IL-1β。增加心肌細(xì)胞電不穩(wěn)定性，提高地高辛毒性（心律失常）風(fēng)險(xiǎn)。

屏障軸：P-糖蛋白（P-gp）表達(dá)受菌群代謝物調(diào)控，影響藥物外排和生物利用度（圖3）。

圖3 腸道菌群影響地高辛療效的機(jī)制

3.二甲雙胍（Metformin）

代謝軸：菌群膽汁鹽水解酶（BSH）活性異?！鶩XR信號通路抑制→GLP-1分泌↓→削弱二甲雙胍的胰島素增敏效應(yīng)。

免疫軸：菌群失調(diào)誘導(dǎo)的慢性炎癥直接導(dǎo)致胰島素抵抗，抵消藥物降糖效果。

屏障軸：菌群失調(diào)導(dǎo)致腸上皮OCT1表達(dá)下調(diào)，藥物無法達(dá)到腸腔局部有效濃度，既削弱局部降糖作用，又增加全身暴露（圖4）。

圖4 腸道菌群影響二甲雙胍療效的機(jī)制

4. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）

代謝軸：記憶性和效應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞依賴脂肪酸氧化（FAO）和線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）維持功能。菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（SCFAs）作為HDAC抑制劑，上調(diào)線粒體功能基因（PGC-1α）和細(xì)胞毒性分子表達(dá)。菌群失調(diào)導(dǎo)致T細(xì)胞無法響應(yīng)ICIs的再激活信號。

免疫軸：Bacteroides fragilis和Burkholderia cepacia通過多糖A（PSA）誘導(dǎo)IL-10產(chǎn)生型Treg，抑制抗腫瘤免疫。ICIs療效好的患者往往具有免疫刺激性菌群，通過樹突狀細(xì)胞（DCs）交叉呈遞抗原，促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞腫瘤浸潤。

屏障軸：ICIs打破腸道免疫耐受（CTLA-4阻斷），菌群易位至腸系膜淋巴結(jié)，激活Th17反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重結(jié)腸炎。老年患者因基線屏障功能差，免疫相關(guān)性結(jié)腸炎發(fā)生率和嚴(yán)重程度更高，常需糖皮質(zhì)激素治療，進(jìn)一步擾亂菌群，形成惡化循環(huán)（圖5）。

圖5 腸道菌群影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）療效的機(jī)制

干預(yù)策略與局限性

當(dāng)前干預(yù)手段：

1. 益生菌/益生元：特定菌株（如Bifidobacterium BB-536）可通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境增強(qiáng)ICIs療效；益生元（如菊粉）較安全，但菌株特異性強(qiáng)，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化方案。

2. 糞菌移植（FMT）：可恢復(fù)產(chǎn)丁酸菌（如F. prausnitzii），改善代謝網(wǎng)絡(luò)，但存在供體篩選嚴(yán)格、長期安全性數(shù)據(jù)缺乏、老年患者耐受性等問題。

3. 噬菌體療法：精準(zhǔn)清除耐藥菌（如產(chǎn)β-葡萄糖醛酸酶的大腸桿菌），減少化療藥物（如伊立替康）的腸道毒性，但藥代動(dòng)力學(xué)在老年人群中尚不明確。

4. 飲食調(diào)節(jié)：高纖維、多酚類食物通過調(diào)節(jié)菌群代謝增強(qiáng)藥物生物利用度。

臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)：

個(gè)體差異大，老年患者菌群組成異質(zhì)性高，缺乏“一刀切”的標(biāo)準(zhǔn)化方案。證據(jù)等級不足，多數(shù)研究為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或小樣本觀察性研究，缺乏針對老年共病人群的大規(guī)模RCT。藥物－菌群相互作用復(fù)雜，多重用藥背景下，益生菌可能改變合并用藥的代謝（如抗生素、免疫抑制劑），增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

未來研究方向

從精準(zhǔn)老年藥理學(xué)（Precision Geropharmacology）的角度，主要有以下方面：

1. 建立多維數(shù)據(jù)庫：整合微生物組－藥物－宿主互作數(shù)據(jù)，建立標(biāo)準(zhǔn)化的多中心縱向隊(duì)列，追蹤“共病-菌群-多重用藥”網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)演變。

2. 人工智能應(yīng)用：利用機(jī)器學(xué)習(xí)分析多組學(xué)數(shù)據(jù)（單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組、代謝流分析），構(gòu)建預(yù)測模型，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥方案與菌群靶向干預(yù)（圖6）。

3. 工程化生物治療：開發(fā)合成生物學(xué)改造的“智能”細(xì)菌底盤（如激活CYP3A4的工程菌）和噬菌體-納米顆粒偶聯(lián)物，精準(zhǔn)調(diào)控特定代謝通路。

4. 系統(tǒng)監(jiān)測框架：結(jié)合動(dòng)態(tài)適應(yīng)性精準(zhǔn)醫(yī)療，實(shí)時(shí)監(jiān)測藥物抗性演變與生態(tài)穩(wěn)定性。

圖6由機(jī)器學(xué)習(xí)驅(qū)動(dòng)的策略將被用于制定個(gè)性化的干預(yù)方案

參考文獻(xiàn)：Duo Yang,Dan Ren,Yu Zhang,et al.The gut microbiota dysbiosis in geriatric multimorbidity: Pharmacotherapeutic implications, pathophysiological mechanisms, and precision modulation strategies.[J].Ageing research reviews,2026,115:103023.

譯者簡介

陳俊儒

桓臺縣人民醫(yī)院臨床藥師

校對簡介

謝棟

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院副主任藥師，中國藥學(xué)會(huì)科學(xué)傳播專委會(huì)青年委員，中國老年保健協(xié)會(huì)診療技術(shù)創(chuàng)新與消化康復(fù)分會(huì)常務(wù)委員，中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)健康保障研究分會(huì)委員，中國醫(yī)藥裝備協(xié)會(huì)應(yīng)用評價(jià)分會(huì)委員，中國民族衛(wèi)生協(xié)會(huì)醫(yī)師分會(huì)委員，北京轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)藥學(xué)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化分會(huì)常務(wù)委員，天津市健康促進(jìn)與教育協(xié)會(huì)全科醫(yī)學(xué)專委會(huì)委員，天津市醫(yī)療健康學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)專委會(huì)委員，北京智慧醫(yī)療技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟智慧藥學(xué)專委會(huì)委員，天津市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)智慧醫(yī)療專委會(huì)青年委員。

主編專著3部和參編7部，獲得專利4項(xiàng)，參編標(biāo)準(zhǔn)和指南等5項(xiàng)；天津藥學(xué)、臨床診斷與治療雜志編委；Health Care Science、Medicine Advances、Pharmaceutical Science Advances、Healthcare and Rehabilitation、生物技術(shù)進(jìn)展、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床、新醫(yī)學(xué)等期刊青年編委；World Journal of Gastroenterology、中國比較醫(yī)學(xué)、中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)等期刊審稿人。獲得中國藥學(xué)會(huì)全國藥學(xué)服務(wù)示范案例和駐科藥師推廣案例、全國藥師科普大賽一等獎(jiǎng)和醫(yī)院青年崗位能手等十余項(xiàng)獎(jiǎng)項(xiàng)。多次在亞洲臨床藥學(xué)大會(huì)，中國藥師大會(huì)等國際國內(nèi)會(huì)議進(jìn)行口頭匯報(bào)和壁報(bào)展示等學(xué)術(shù)交流。

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