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（來(lái)源：藥事縱橫）

3月5日，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)了強(qiáng)生的特立妥單抗與達(dá)雷妥尤單抗皮下注射劑聯(lián)合療法，用于治療既往至少接受過(guò)一線治療的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

圖源：FDA官網(wǎng)

新聞稿中提到具體的表現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了83%，三年無(wú)進(jìn)展生存率在治療組是83%，對(duì)照組只有30%。在Ⅲ期臨床里出現(xiàn)這樣“斷層式領(lǐng)先”的數(shù)據(jù)，不是簡(jiǎn)單的“優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法”能概括的。

圖源：強(qiáng)生官網(wǎng)

強(qiáng)生將自己管線中的兩個(gè)王牌，一個(gè)是已創(chuàng)造143.51億美元年銷售額的CD38單抗，一個(gè)是去年銷售額6.7億美元、全球首個(gè)獲批的BCMA×CD3雙抗，進(jìn)行了一次內(nèi)部的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。腫瘤免疫治療正在從單藥走向聯(lián)合，臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)從宏觀生存期向微觀層面的MRD轉(zhuǎn)移，以及多發(fā)性骨髓瘤這個(gè)病本身，正在被一步步推向“功能性治愈”的臨界點(diǎn)。

特立妥單抗和達(dá)雷妥尤單抗，一個(gè)是BCMA×CD3雙抗，一個(gè)是CD38單抗，它們攻擊腫瘤的方式不同，但理論上可以互補(bǔ)。達(dá)雷妥尤單抗的作用比較“廣譜”，它結(jié)合到骨髓瘤細(xì)胞表面的CD38上，可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，也可以通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞毒作用招募免疫細(xì)胞來(lái)清除腫瘤。

但問(wèn)題在于，如果單靠這種方式，腫瘤細(xì)胞可能會(huì)通過(guò)下調(diào)CD38表達(dá)來(lái)逃逸。而特立妥單抗干的事不一樣，它一頭抓住T細(xì)胞上的CD3，一頭抓住腫瘤細(xì)胞上的BCMA，相當(dāng)于直接把T細(xì)胞拽到腫瘤身邊，靠T細(xì)胞完成精確殺傷。把這兩者放到一起，邏輯上是說(shuō)得通的。達(dá)雷妥尤單抗負(fù)責(zé)廣譜減負(fù)，順便營(yíng)造一個(gè)更有利的免疫微環(huán)境，特立妥單抗負(fù)責(zé)深度殺傷，順便清除那些CD38下調(diào)的逃逸克隆。MajesTEC-3研究在設(shè)計(jì)時(shí)也排除了對(duì)BCMA或CD38治療無(wú)效的患者，這就保證了入組人群對(duì)這兩種機(jī)制都是敏感的，能最大化放大協(xié)同效應(yīng)。

藥企之間的競(jìng)爭(zhēng)不再只是單一藥物的頭對(duì)頭比較，而是看誰(shuí)能把自己管線里的產(chǎn)品組合成更優(yōu)的方案。達(dá)雷妥尤單抗已經(jīng)從靜脈輸注改成了皮下注射，大幅改善了患者的用藥體驗(yàn)；現(xiàn)在又把這個(gè)“現(xiàn)金牛”產(chǎn)品和自己新一代的雙抗綁在一起。對(duì)于后來(lái)者來(lái)說(shuō)，光復(fù)制一個(gè)BCMA雙抗已經(jīng)沒(méi)有意義，因?yàn)槟阋鎸?duì)的不是單藥，而是一個(gè)圍繞標(biāo)準(zhǔn)療法搭建的聯(lián)合方案。對(duì)有豐富產(chǎn)品線的大藥企來(lái)說(shuō)，通過(guò)內(nèi)部產(chǎn)品的排列組合，覆蓋多個(gè)通路、克服耐藥、延長(zhǎng)單一藥物的生命周期。

MajesTEC-3研究的具體數(shù)據(jù)上，在中位隨訪三年后，特立妥單抗聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）尚未達(dá)到，而對(duì)照組的PFS僅為18.1個(gè)月。風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.17。在腫瘤臨床研究中，HR低于0.5已經(jīng)算是顯著獲益，而0.17意味著無(wú)論對(duì)照組如何努力，治療組的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)被拉低了83%。具體到三年P(guān)FS率，治療組為83%，而對(duì)照組僅為30%。這意味著在三年這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)上，超過(guò)八成的患者仍然處于無(wú)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，而對(duì)照組中只有不到三分之一的人維持著這種狀態(tài)。

圖源：強(qiáng)生官網(wǎng)

總生存期（OS）方面同樣如此：治療組的三年OS率為83.3%，對(duì)照組為65.0%（HR=0.46）。盡管OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但HR0.46的差距已經(jīng)足以讓任何負(fù)責(zé)任的醫(yī)生重新考慮治療順序。

這種數(shù)據(jù)帶來(lái)的直接后果是，治療線數(shù)的界限正在變得模糊。傳統(tǒng)的路徑是階梯式的，新診斷先用一線方案，復(fù)發(fā)后用二線，多線失敗后才考慮CAR-T或雙抗這類“王牌”。但現(xiàn)在，特立妥單抗聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗直接殺進(jìn)了二線，而在此之前，特立妥單抗單藥只獲批用于至少四線治療后的末線患者。

說(shuō)到MRD陰性，MajesTEC-3研究里，治療組的微小殘留病陰性率是58.4%，對(duì)照組只有17.1%。MRD陰性意味著就算患者達(dá)到了傳統(tǒng)意義上的完全緩解，在用更敏感的檢測(cè)手段（比如流式細(xì)胞術(shù)或二代測(cè)序）查骨髓的時(shí)候，也找不到癌細(xì)胞的蹤跡。這是目前技術(shù)條件下能達(dá)到的最深的緩解程度。

圖源：強(qiáng)生官網(wǎng)

就在這次批準(zhǔn)前兩個(gè)月，也就是2026年1月20日，F(xiàn)DA發(fā)布了一份草案，大概意思是，現(xiàn)在新藥太多了，傳統(tǒng)的客觀緩解率已經(jīng)高到天花板，再用它作為加速批準(zhǔn)的終點(diǎn)，需要的患者樣本量太大，不現(xiàn)實(shí)。所以FDA正式認(rèn)可MRD陰性率可以作為多發(fā)性骨髓瘤藥物加速批準(zhǔn)的主要終點(diǎn)。對(duì)藥企來(lái)說(shuō)，這意味著臨床試驗(yàn)周期可以大幅縮短，通過(guò)誘導(dǎo)治療達(dá)到MRD陰性往往只需要幾個(gè)月，而不是等幾年看PFS或OS。這也意味著藥物評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)正在從“讓患者活得更久”這種長(zhǎng)周期、易受后續(xù)治療干擾的終點(diǎn)，轉(zhuǎn)向“深度清除腫瘤細(xì)胞”這種即時(shí)、精準(zhǔn)的生物學(xué)指標(biāo)。MajesTEC-3研究里58.4%的MRD陰性率，正好撞在這個(gè)監(jiān)管風(fēng)口的槍口上，既證明了聯(lián)合療法的深度緩解能力，也為未來(lái)更多基于MRD終點(diǎn)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)提供了范例?？梢韵胍?jiàn)，未來(lái)多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的研發(fā)競(jìng)賽，很大程度上會(huì)圍繞“誰(shuí)能以最快速度、最高比例地把患者打成MRD陰性”來(lái)展開(kāi)。

達(dá)雷妥尤單抗2025年賣了143.51億美元，是個(gè)典型的“藥王”級(jí)產(chǎn)品。但站在2026年，它面臨生物類似藥的潛在沖擊，還有后續(xù)一堆競(jìng)品的圍追堵截。怎么維持這樣一個(gè)產(chǎn)品的生命周期？

從單一爆品向疾病領(lǐng)域綜合解決方案演進(jìn)。第一步是劑型優(yōu)化，從靜脈輸注改皮下注射，輸注時(shí)間從幾小時(shí)縮到幾分鐘，患者依從性大幅提升。第二步就是這次獲批的“內(nèi)部聯(lián)姻”，用自己的下一代雙抗來(lái)升級(jí)自己的老藥。第三步是構(gòu)建全程管理，特立妥單抗單藥守住末線，聯(lián)合療法攻入二線，達(dá)雷妥尤單抗自己已經(jīng)在一線占據(jù)重要地位。這種全鏈條布局，讓強(qiáng)生在多發(fā)性骨髓瘤這個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)上實(shí)現(xiàn)了真正的“協(xié)同作戰(zhàn)”。

在專利懸崖到來(lái)之前，光靠單個(gè)重磅炸彈防守是不夠的，必須主動(dòng)出擊，用自己的創(chuàng)新藥去升級(jí)現(xiàn)有藥物，通過(guò)不斷排列組合制造新的臨床證據(jù)和數(shù)據(jù)壁壘，在醫(yī)生和患者心里建立起“只有我能提供全套最優(yōu)解”的認(rèn)知。

最后，把視野拉高一點(diǎn)看這個(gè)賽道。多發(fā)性骨髓瘤已經(jīng)是血液瘤里競(jìng)爭(zhēng)最激烈、新藥研發(fā)最“卷”的領(lǐng)域之一。從免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑，到CD38單抗，再到現(xiàn)在的CAR-T和雙抗，武器庫(kù)極大豐富。而這種“內(nèi)卷”帶來(lái)的結(jié)果是，患者生存期被不斷延長(zhǎng)。以前患者中位生存期只有三年，現(xiàn)在通過(guò)規(guī)范治療能到十年甚至十二年。MajesTEC-3研究里83%的患者在接受聯(lián)合治療后能無(wú)進(jìn)展地活過(guò)三年，這在十年前是不可想象的。

那問(wèn)題就來(lái)了，在擁有這么多高效武器的情況下，怎么給患者制定個(gè)體化的長(zhǎng)期管理策略？首先是排序問(wèn)題。如果患者在一線用了達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合方案，復(fù)發(fā)后還能不能用基于同一靶點(diǎn)的雙抗？MajesTEC-3研究排除了對(duì)抗CD38無(wú)效的患者，說(shuō)明既往對(duì)CD38單抗的敏感性可能是后續(xù)聯(lián)合用藥療效的預(yù)測(cè)因素。怎么通過(guò)生物標(biāo)志物指導(dǎo)用藥順序，會(huì)成為臨床決策的核心。其次是深度和生活質(zhì)量的平衡。既然追求MRD陰性成了新金標(biāo)準(zhǔn)，那達(dá)到MRD陰性后能不能停藥、能不能減藥？這個(gè)問(wèn)題還沒(méi)答案，但隨著像MajesTEC-3這樣能帶來(lái)高M(jìn)RD陰性率的方案出現(xiàn)，“停藥研究”遲早會(huì)被提上日程。如果患者在停藥后還能維持長(zhǎng)期MRD陰性，那“功能性治愈”就真的從夢(mèng)想走進(jìn)現(xiàn)實(shí)了。

參考信息：

[1]Johnson&JohnsonAnnouncesU.S.FDAApprovalofTECVAYLI?plusDARZALEXFASPRO?forRelapsed/RefractoryMultipleMyeloma,OfferingaPotentialNewStandardofCareasEarlyasSecondLine.

[2]FDAapprovesteclistamabincombinationwithdaratumumabhyaluronidase-fihjforrelapsedorrefractorymultiplemyeloma.

[3]CostaLJ,BahlisNJ,PerrotA,etal.TeclistamabplusDaratumumabinRelapsedorRefractoryMultipleMyeloma.NEnglJMed.

[4]RanganathanS,SubbiahV,PrasadV.Minimalresidualdiseasenegative:Anovelendpointforacceleratedapproval;Whatprovidersshouldknow.JCancerPolicy.

[5]LandgrenO,PriorTJ,MastersonT,etal.EVIDENCEmeta-analysis:evaluatingminimalresidualdiseaseasanintermediateclinicalendpointformultiplemyeloma.Blood.

[6]ZhouX,EinseleH,GoldschmidtH,etal.Bispecificantibodiesinmultiplemyeloma:maximizingpotentialthroughrationalcombinationtherapies.BloodRev.