前言

近年來，免疫檢查點抑制劑的應用為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者帶來了全新的治療選擇，書寫了ES-SCLC患者的診療新篇章。其中，我國自主研發(fā)的PD-1 抑制劑替雷利珠單抗憑借其在III期RATIONALE-312臨床研究中展現出的優(yōu)異成果，成功確立了其在ES-SCLC中的治療地位。除臨床研究證據外，真實世界的應用證據可進一步驗證藥物在臨床實踐中的應用效果，為臨床決策提供更全面的視角。來自上海交通大學附屬胸科醫(yī)院的晉悅萍醫(yī)生分享了一例接受替雷利珠單抗治療的ES-SCLC病例，該患者治療效果令人鼓舞，總生存期已超4年?；诖?，本期「長生存·云學院」特邀上海交通大學附屬胸科醫(yī)院李子明教授就該病例進行點評，并分享替雷利珠單抗在肺癌治療中的廣泛應用價值。

病例分享專家

晉悅萍醫(yī)生

• 現任上海交通大學附屬胸科醫(yī)院 腫瘤科主治醫(yī)師

• 畢業(yè)于上海交通大學醫(yī)學院 腫瘤學博士

• 主要研究方向：肺癌的內科治療，包括化療、免疫治療、靶向治療等

• 共參與發(fā)表SCI論文4篇，其中作為共一在Journal of Thoracic Oncology雜志上發(fā)表高質量文章；2019年ASCO大會壁報交流

• 參與國家重大專病課題《基于基因組學特征的肺癌免疫治療療效預測指標的構建何驗證》

• 參與多項國際多中心臨床研究

病例點評專家

李子明教授

• 上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任

• 主任醫(yī)師、腫瘤學博士、上海交通大學博士生導師

• 中華醫(yī)學會腫瘤學分會青委委員

• 中國臨床腫瘤學會 (CSCO) 青委委員

• 中國抗癌協會肺癌專業(yè)委員會委員兼內科學組秘書

• 美國紐約葉史瓦大學愛因斯坦醫(yī)學院訪問學者(2014.8-2015.9)

• 獲得：上海市青年拔尖人才、上海市優(yōu)秀學術帶頭人

• 上海市浦江人才、上海市人才發(fā)展基金

• 主要研究方向為肺癌多學科綜合治療的基礎與臨床研究，擅長肺癌微創(chuàng)腫瘤消融術

病例資料

一

基本信息

• 患者男性，年齡65歲。

• 主述：確診SCLC，擬行治療入院。

• 既往史：冠心病。

• 個人史：吸煙10年，每日約15支。

• 家族史：家人健康，無傳染病史，無家族遺傳史。

二

診療過程

• 影像學檢查：2021年1月5日行PET-CT檢查顯示，左肺上葉存在軟組織腫塊，FDG代謝增高，考慮惡性病變可能。同時左肺門淋巴結腫大，FDG代謝增高，考慮淋巴結轉移可能。右肺門淋巴結也顯示FDG代謝增高，建議隨診。此外，左髂骨骨質破壞，FDG代謝增高，考慮骨轉移可能。一周后行頭顱增強MRI檢查顯示，雙側額頂葉多發(fā)缺血灶。

圖1. 2021年1月5日PET-CT圖像

• 組織學檢查及基因檢測：為明確診斷，患者于2021年1月行CT引導下左肺穿刺活檢，結合形態(tài)學及免疫組化分析（CK (+)、TTF-1 (+)、P40 (-)、CD56 (+)、NapsinA (-)、ALK (-)、Ki67 80%+、PD-L1 TPS 20%），檢查結果符合肺小細胞癌。NGS檢測進一步提示TP53基因7號外顯子錯義突變（c.715A>G，p.N239D，豐度52.84%）及RB1基因1-23號外顯子拷貝數缺失（染色體位置13q14.2，拷貝數0.9）。最終診斷為左肺上葉小細胞癌，cT2aN1M1b，IVa期，即廣泛期。

• 誘導治療及復查：患者分別于2021年1月20日、2月22日、3月18日及4月9日接受4周期替雷利珠單抗聯合依托泊苷和卡鉑誘導治療。同時，針對左側髂骨轉移病灶，患者于2021年1月25日至2021年2月9日期間接受3野調強放療（IMRT），總劑量30Gy分10次完成。2021年5月7日，患者經過四周期治療后行全身復查，其中胸部CT檢查結果顯示，左肺上葉結節(jié)較前縮小。但骨掃描檢查結果顯示，左側髂骨顯像劑攝取異常增強，考慮轉移性骨腫瘤病變可能；雙側多發(fā)肋骨點狀顯像劑攝取異常增強，提示轉移性骨腫瘤病變可能。

圖2. 2021年1月6日（4周期治療前）、2021年5月6日（4周期治療后）胸部CT圖像對比

• 維持治療及隨訪：考慮到患者肋骨轉移無癥狀，繼續(xù)給予患者保骨治療+免疫維持治療，并密切隨訪。從2021年5月7日開始，到2024年2月5日，患者持續(xù)接受替雷利珠單抗免疫維持治療超30個月，之后停藥進行隨訪觀察。治療期間相關復查結果均提示，病灶持續(xù)穩(wěn)定。截止2025年4月復查時，病灶仍保持穩(wěn)定。

病例總結

晉悅萍醫(yī)生

該病例為65歲男性，吸煙史10年。2021年1月在我院確診為ES-SCLC（cT2aN1M1b，IVa期）。鑒于此前IMpower133研究和CASPIAN研究在ES-SCLC一線治療中展現出的顯著生存優(yōu)勢，同時考慮到我國已有多款自主研發(fā)的免疫檢查點抑制劑在ES-SCLC領域進行廣泛布局，我們在一線治療階段為該患者制定了以替雷利珠單抗為基礎的免疫聯合方案。值得關注的是，該患者同時伴有左側髂骨轉移，鑒于放療可以更好地控制骨轉移相關癥狀，我們在一線免疫治療誘導開始階段同步給予了患者放療治療?；颊咴谕瓿?周期替雷利珠單抗聯合化療誘導治療后，左肺上葉結節(jié)較前縮小，但骨掃描檢查提示肋骨轉移。由于患者的肋骨轉移無癥狀，且免疫治療也展現出一定療效，我們并未換用治療方案，而是繼續(xù)對患者進行保骨治療以及免疫維持治療。令人鼓舞的是，患者在接受替雷利珠單抗維持治療的30余月期間，疾病表現持續(xù)穩(wěn)定。且截止2025年4月復查時，病情仍保持穩(wěn)定，總生存期已超4年。本病例充分彰顯了替雷利珠單抗在ES-SCLC長期管理中的臨床價值，為該患者帶來了持久的生存獲益，也為同類患者的治療決策提供了重要參考。

專家點評

李子明教授

SCLC異質性高、侵襲性強，是一種“頑固性癌癥”，以快速生長和早期廣泛轉移為特征。有數據顯示，約2/3的患者在確診時已處于廣泛期[1]，生存狀況堪憂。近年來，以PD-(L)1抑制劑為基礎的免疫聯合化療方案在ES-SCLC的一線治療中取得了突破性進展，助力患者的生存獲益取得顯著提升。其中，替雷利珠單抗憑借其在III期RATIONALE-312研究中展現出的優(yōu)異療效尤為引人矚目。

RATIONALE-312研究[2]顯示，替雷利珠單抗聯合化療較安慰劑聯合化療一線治療ES-SCLC患者可顯著延長中位總生存期（mOS：15.5個月 vs 13.5個月，HR=0.75，P=0.0040），4年OS率達19%，意味著近1/5的ES-SCLC患者可突破4年生存關卡。無進展生存期（PFS）同樣取得顯著改善（HR=0.64，P<0.0001），使患者疾病進展或死亡風險降低36%?？梢哉f，RATIONALE-312研究的成功，為廣大ES-SCLC患者實現長生存帶來了新的治療選擇，助力ES-SCLC患者的治療格局得到進一步改寫。

在本次分享的病例中，我們同樣可以看到替雷利珠單抗可為ES-SCLC患者帶來持久的生存獲益。在完成4周期替雷利珠單抗聯合化療誘導治療后，患者的左肺上葉結節(jié)較前呈現縮小。在后續(xù)30多個月的替雷利珠單抗免疫維持治療中，患者整體病情保持穩(wěn)定。停藥隨訪階段病情依舊穩(wěn)定，實現超4年生存續(xù)航。此外，該病例有幾處亮點尤為引人深思。目前，我們對于SCLC“寡轉移”的概念較少提及，但在該病例中，無論是前期診斷時出現的左側髂骨轉移，還是后續(xù)發(fā)現的肋骨轉移，由于病灶范圍較為局限，針對該病例采用的加用局部治療策略以及繼續(xù)免疫治療策略均為我們帶來了寶貴的經驗和啟示，同時也引發(fā)了我們對SCLC“寡轉移”這一概念的關注。對于ES-SCLC標準治療與放療聯合應用的治療前景，目前已有多項小樣本前瞻性研究[3-5]提示，在一線免疫聯合化療治療階段同步聯用放療具有可行性，未來值得進一步探索。同時，免疫跨線治療在ES-SCLC中的研究探索也取得了一定成果。此前，IIIB期IMfirst研究[6]對阿替利珠單抗應用于進展后ES-SCLC再挑戰(zhàn)進行了探索性分析，研究顯示，一線接受阿替利珠單抗治療出現疾病進展但臨床狀態(tài)良好的患者繼續(xù)接受阿替利珠單抗治療或可進一步改善生存獲益。因此，對于免疫跨線治療，未來同樣值得進一步探索，并應對可以受益于免疫跨線治療的優(yōu)勢人群進行明確。

總體而言，該病例印證了替雷利珠單抗在真實世界的應用中同樣可以助力ES-SCLC患者實現長久生存。但替雷利珠單抗的臨床價值不僅局限于ES-SCLC領域，作為目前全球唯一*在晚期驅動基因陰性非鱗/鱗狀NSCLC全線治療、可切除II-III期NSCLC圍術期治療以及ES-SCLC一線治療實現5大適應證全覆蓋的國產抗PD-1單抗，替雷利珠單抗在不同疾病分期，不同病理類型肺癌中實現了生存獲益全覆蓋。同時，2025版中國臨床腫瘤學會（CSCO) NSCLC及SCLC診療指南對替雷利珠單抗在肺癌領域的5大適應證均給予了最高級別的I級推薦。目前替雷利珠單抗包括晚期NSCLC、廣泛期SCLC在內的適應證均已納入醫(yī)保，帶領SCLC免疫治療進入醫(yī)保時代。相信在未來替雷利珠單抗有望助力更多肺癌患者受益于其創(chuàng)新成果，使患者邁向更長生存。

*截至日期：本文發(fā)布時間

參考文獻：

1. Liling Huang, Yu Feng, Tongji Xie, et al. Incidence, survival comparison, and novel prognostic evaluation approaches for stage iii-iv pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma and small cell lung cancer. BMC Cancer. 2023 Apr 5;23(1):312.

2. Cheng Ying, Fan Yun, Zhao Yanqiu, et al. Tislelizumab Plus Platinum and Etoposide Versus Placebo Plus Platinum and Etoposide as First-Line Treatment for Extensive-Stage SCLC (RATIONALE-312): A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Phase 3 Clinical Trial.[J] .J Thorac Oncol, 2024, 19: 1073-1085.

3. Wang Hui, Yao Zhuoran, Kang Kai, et al. Preclinical study and phase II trial of adapting low-dose radiotherapy to immunotherapy in small cell lung cancer.[J] .Med, 2024 Jul 2:S2666-6340(24)00248-4.

4. Yan zhang, et al. Phase II study of low-dose radiation (LDRT) plus durvalumab (D) and etoposide/platinum (EP) as first-line treatment in ES-SCLC (LEAD): Efficacy and safety results. 2024 ELCC 194MO.

5. Dawei Chen, et al. Overall survival of adebrelimab plus chemotherapy and sequential thoracic radiotherapy as first-line treatment for extensive-stage small cell lung cancer. 2024 ASCO Abstract 8014.

6. R. Garcia-Campelo, et al. Treatment Beyond Progression with Atezolizumab in Extensive-Stage SCLC: Exploratory Analysis from the IMfirst Study. 2023 WCLC Abstract P2.14-04.

撰寫：Shirley

審校：Shirley

排版：kenken

執(zhí)行：Zelda

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