電壓門控鈉通道NaV1.5對于心臟興奮性是必不可少的，介導(dǎo)心臟動作電位(AP)的快速去極化相，并確保心臟中適當?shù)碾妭鲗?dǎo)。NaV1.5功能障礙與危及生命的心律失常有關(guān)，使其成為一個重要的治療靶點�？岫∽鳛橐环NNaV1.5開放狀態(tài)阻斷劑，在心律失常治療中表現(xiàn)出有效性，但其低特異性限制了其臨床應(yīng)用。

2026年3月10日，北京大學(xué)黃卓、黎后華、重慶醫(yī)科大學(xué)田鑫、深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院/清華大學(xué)顏寧在Nature Communications（IF=15.7）在線發(fā)表題為“Optical control of the cardiac rhythm with photoswitchable NaV1.5 channel blockers”的研究論文。該研究成功使用光開關(guān)NaV1.5通道阻斷劑實現(xiàn)了對心律進行光學(xué)控制。

在這項工作中，研究人員描述了一個光活化的奎尼丁衍生物與光開關(guān)偶氮苯部分納入，這使得可逆的光學(xué)控制NaV1.5功能和心率。使用單粒子電子冷凍顯微鏡(cryo-EM)進一步表征了先導(dǎo)化合物cis-azo-Q2a的結(jié)合位點。這為實現(xiàn)選擇性提供了結(jié)構(gòu)模板，并促進了合理的光開關(guān)藥物設(shè)計。

由SCN5A基因編碼的NaV1.5是心臟中電壓門控鈉通道家族(NaV1.1-1.9)的主要亞型，其在心肌細胞的興奮性中起重要作用。這些通道介導(dǎo)鈉離子流入細胞，產(chǎn)生內(nèi)向鈉電流(INa)，導(dǎo)致快速反應(yīng)心臟動作電位(AP)的快速去極化。因此，NaV1.5通道的功能障礙是多種心臟通道疾病的基礎(chǔ)，包括長QT綜合征3型(LQT3)、Brugada綜合征(BrS)、病態(tài)竇房結(jié)綜合征(SSS)、擴張型心肌病(DCM)、心房顫動(AF)和進行性心臟傳導(dǎo)疾病(PCCD)。這強調(diào)了它作為節(jié)律管理的關(guān)鍵治療靶點的地位。

此外，鑒于其在動作電位產(chǎn)生和傳導(dǎo)中的關(guān)鍵作用，NaV1.5長期以來被認為是I類抗心律失常藥物(Ia)的典型藥理學(xué)靶點。其中，奎尼丁作為世界上第一個抗心律失常藥物，屬于Ia亞類。作為NaV1.5通道開放狀態(tài)阻斷劑，奎尼丁抑制峰INa，從而降低心肌細胞的膜興奮性，減慢快速反應(yīng)心臟AP的去極化和傳導(dǎo)速度。之前曾用于治療房性早搏(APB)、陣發(fā)性室上性心動過速(PSVT)、房顫和LQT3。然而，它的治療效用受到廣泛的非靶多藥療法的嚴重限制。

奎尼丁苯基衍生物的NaV1.5通道抑制作用（圖源自Nature Communications）

在這里，研究人員報告了一種光藥理學(xué)策略，它通過光可轉(zhuǎn)換的奎尼丁衍生物實現(xiàn)了對NaV1.5功能的精確和光學(xué)控制。通過系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，確定azo-Q2a是一種高性能的光開關(guān)抑制劑，在黑暗中或480 nm光照射下表現(xiàn)出低活性(反式異構(gòu)體)，而在365 nm光照射下觀察到約7倍高的功效(順式異構(gòu)體)。值得注意的是，與心臟離子通道和其他NaV1亞型相比，azo-Q2a對NaV1.5表現(xiàn)出優(yōu)異的選擇性，最大限度地減少了潛在的脫靶效應(yīng)。

此外，通過解析NaV1.5與順式活性異構(gòu)體azo -Q2a(分辨率為3.0)復(fù)合物的cryo -EM結(jié)構(gòu)，揭示了負責NaV1.5光學(xué)控制的基本結(jié)合位點。最后，azo-Q2a還用光減弱了活斑馬魚幼蟲的心率，顯示了其在心臟相關(guān)研究和治療中的潛力。該工作不僅確立了azo-Q2a作為NaV1.5的一種強有力的光轉(zhuǎn)換抑制劑，而且為下一代光藥理學(xué)抗心律失常藥物的合理設(shè)計提供了一個結(jié)構(gòu)藍圖。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-70305-6