撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2026 年 3 月 12 日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所曹曉風(fēng)院士、同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉默芳教授、國家自然科學(xué)基金委員會交叉科學(xué)部杜全生處長、國科大杭州高等研究院王鑫研究員、北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院汪陽明教授在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上發(fā)表了題為：Empowering drug innovation through fundamental RNA research in China 的評論文章。

這篇評論文章探討了中國一項跨學(xué)科綜合研究計劃——“賦能藥物創(chuàng)新的 RNA 基礎(chǔ)研究”（2025-2031）如何旨在將 RNA 生物學(xué)與轉(zhuǎn)化藥物研發(fā)相連接，以加速 RNA 創(chuàng)新，并助力全球醫(yī)藥行業(yè)向理性的以 RNA 為中心的療法轉(zhuǎn)變。

近年來，RNA 研究取得了顯著進展，基于 RNA 的療法已徹底改變了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。基于RNA 干擾（RNAi）的藥物以及mRNA 疫苗的里程碑式成功，證實了 RNA 分子的臨床潛力。

然而，盡管取得了這些成就，創(chuàng)新 RNA 藥物的開發(fā)仍受到持續(xù)存在的科學(xué)和技術(shù)挑戰(zhàn)的阻礙。關(guān)鍵瓶頸包括難以識別和驗證有效的 RNA 藥物靶點，尤其是那些超出傳統(tǒng)蛋白質(zhì)編碼基因的靶點。此外，RNA 分子的固有特性帶來了可成藥問題，包括潛在的免疫原性和脫靶毒性。高效的組織特異性遞送，尤其是向非肝器官遞送，仍是另一個重大障礙，通常還伴隨著生物利用度低和體內(nèi)快速降解的問題。解決這些問題，需要機制方面的見解、先進的化學(xué)知識、材料創(chuàng)新以及計算模型，這些因素共同作用才能推動理性設(shè)計。

RNA 療法的關(guān)鍵障礙——難以確定有效靶點、RNA 分子的成藥性有限以及遞送難題

為了克服這些挑戰(zhàn)，研究重點必須從描述性生物學(xué)轉(zhuǎn)向預(yù)測性、機制導(dǎo)向和應(yīng)用導(dǎo)向的發(fā)現(xiàn)——

首先，RNA 研究人員需要超越純粹的探索性研究，開展以治療應(yīng)用為目標的定向調(diào)查。

其次，必須加強跨學(xué)科合作，匯集化學(xué)、材料科學(xué)和生物工程等不同領(lǐng)域的專業(yè)知識，共同解決 RNA 藥物設(shè)計和遞送方面的瓶頸問題。

第三，至關(guān)重要的是要利用人工智能（AI）的力量，將經(jīng)驗性的、反復(fù)試驗的方法轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)據(jù)驅(qū)動的、預(yù)測性的模型，從而加速發(fā)現(xiàn)。

推進基于 RNA 的藥物研發(fā)的戰(zhàn)略對策

在全球范圍內(nèi)，一些資助機構(gòu)已經(jīng)開始推動這種整合；中國國家自然科學(xué)基金委員會（NSFC）通過支持將基礎(chǔ) RNA 生物學(xué)與藥物創(chuàng)新相連接的跨學(xué)科項目，起到了催化劑的作用。

NSFC 長期以來通過推動跨學(xué)科融合和創(chuàng)新驅(qū)動研究塑造了國家的基礎(chǔ)科學(xué)格局。自 2001 年啟動重大研究計劃以來，NSFC 支持了既滿足國家戰(zhàn)略需求又涉及前沿科學(xué)問題的協(xié)同項目。這些舉措促進了原始研究能力的發(fā)展，培養(yǎng)了科學(xué)人才，其中一些重點項目直接推動了中國 RNA 科學(xué)的發(fā)展。2014 年啟動的“非編碼 RNA 在基因信息傳遞中的調(diào)控機制”（2015-2022 年）項目，是一項具有里程碑意義的努力。這一舉措使中國研究人員在系統(tǒng)識別非編碼 RNA（ncRNA）、確定其調(diào)控機制、表征其功能以及開發(fā)創(chuàng)新工具和技術(shù)方面取得了顯著進展。其中的顯著成就包括對 circRNA 生物發(fā)生、代謝和功能的系統(tǒng)研究；發(fā)現(xiàn) piRNA 在轉(zhuǎn)座子沉默之外的功能；開發(fā)用于 RNA 結(jié)構(gòu)和相互作用組分析的先進技術(shù)；建立新的 RNA 表觀轉(zhuǎn)錄組圖譜繪制方法；創(chuàng)建活細胞 RNA 成像工具；以及植物中 ncRNA 介導(dǎo)的光周期敏感雄性不育分子機制。與此同時，這一努力還培養(yǎng)了中國新一代杰出的 RNA 研究人員。

在此基礎(chǔ)上，NSFC 近期啟動了一項新的以 RNA 為重點的重大研究計劃——“賦能藥物創(chuàng)新的 RNA 基礎(chǔ)研究”（2025-2032 年）。該計劃將重點從分子層面的理解轉(zhuǎn)向治療應(yīng)用，旨在將基礎(chǔ) RNA 生物學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)相銜接，并加速研發(fā)出臨床有效的 RNA 藥物。

NSFC 資助的兩項以 RNA 為重點的重大研究計劃

推動藥物創(chuàng)新

與之前側(cè)重于識別各類非編碼 RNA 在遺傳信息傳遞中的調(diào)控作用和機制的計劃不同，新的舉措明確針對RNA 治療藥物開發(fā)中的關(guān)鍵瓶頸。該計劃以基礎(chǔ) RNA 生物學(xué)和技術(shù)創(chuàng)新為依托，旨在推動下一代 RNA 基藥物的研發(fā)，重點關(guān)注三大研究方向——

1、解析 RNA 動態(tài)變化及功能機制的原理。這涉及探究 RNA 合成、加工、修飾及翻譯的基本規(guī)律。通過識別功能性 RNA 元件并理解其調(diào)控邏輯，這一方向旨在構(gòu)建能夠指導(dǎo) RNA 藥物理性設(shè)計的理論框架。

2、推進基于 RNA 的精準醫(yī)療和靶點發(fā)現(xiàn)。通過將可成藥性概念擴展到涵蓋 RNA 分子本身，而不僅僅是其蛋白質(zhì)產(chǎn)物，這一方向使得此前難以觸及的靶點得以發(fā)現(xiàn)。功能性 RNA 結(jié)構(gòu)域、疾病特異性結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄后修飾以及亞細胞定位模式現(xiàn)在都可以作為可操作的治療切入點進行探索。

3、為 RNA 藥物創(chuàng)新奠定基礎(chǔ)技術(shù)。為應(yīng)對 RNA 固有復(fù)雜性所帶來的局限，這一方向著重于開發(fā) RNA 分析和調(diào)控的基礎(chǔ)技術(shù)，以及 RNA 藥物設(shè)計、靶向遞送和生物利用度提升的創(chuàng)新解決方案。這些技術(shù)進步將為基于 RNA 的治療藥物開發(fā)提供關(guān)鍵的基礎(chǔ)設(shè)施支持。

基于中國在 RNA 生物學(xué)方面的堅實基礎(chǔ)，新的重大研究計劃從學(xué)術(shù)發(fā)現(xiàn)邁向轉(zhuǎn)化應(yīng)用。該計劃優(yōu)先考慮核心理論、使能技術(shù)和創(chuàng)新平臺，將基礎(chǔ)知識轉(zhuǎn)化為 RNA 治療學(xué)方面的實際進展。實現(xiàn)這一愿景需要跨學(xué)科的緊密合作。整合化學(xué)、物理、材料科學(xué)和計算生物學(xué)方面的專業(yè)知識對于發(fā)現(xiàn) RNA 功能的新原理以及將其轉(zhuǎn)化為治療設(shè)計至關(guān)重要。

跨學(xué)科融合

傳統(tǒng)的還原論方法將單個成分孤立出來，無法捕捉到 RNA 多層次的復(fù)雜性?？鐚W(xué)科合作——將物理學(xué)用于 RNA 動力學(xué)研究，將數(shù)學(xué)用于預(yù)測折疊，將化學(xué)用于修飾控制，將材料科學(xué)用于遞送——提供了一條整體的前進道路。時間分辨光譜學(xué)和單分子成像揭示了 RNA 的瞬態(tài)結(jié)構(gòu)；納米材料研究實現(xiàn)了靶向納米顆粒載體；計算模型則在分子和系統(tǒng)尺度之間架起了橋梁。自 2020 年以來，國家自然科學(xué)基金委交叉科學(xué)部協(xié)調(diào)了整合這些不同專業(yè)知識的項目，這反映了中國致力于跨學(xué)科發(fā)現(xiàn)而非學(xué)科壁壘的戰(zhàn)略承諾。通過將跨學(xué)科性嵌入其科學(xué)目標和組織框架，這一重大研究計劃有望為未來 RNA 科學(xué)和藥物創(chuàng)新的跨學(xué)科研究樹立典范。

人工智能應(yīng)用

人工智能（AI）正在成為 RNA 研究中的變革力量，也是基于 RNA 的藥物創(chuàng)新的關(guān)鍵驅(qū)動力。通過利用機器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)和自然語言處理技術(shù)，AI 能夠以前所未有的精度加速結(jié)構(gòu)預(yù)測、識別功能基序，并模擬 RNA 與蛋白質(zhì)及小分子之間的相互作用。它還支持對生物醫(yī)學(xué)文獻和多組學(xué)數(shù)據(jù)集的挖掘，以發(fā)現(xiàn) RNA 分子與疾病機制之間的隱藏聯(lián)系。通過將海量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為可操作的見解，AI 推動了機制驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)，并促進了 RNA 治療從經(jīng)驗性實驗向理性、精準指導(dǎo)設(shè)計的轉(zhuǎn)變。

然而，AI 在 RNA 研究中的成功取決于數(shù)據(jù)的質(zhì)量、規(guī)模和可獲取性。碎片化、低質(zhì)量或標注不完善的數(shù)據(jù)庫極大地限制了 AI 模型的預(yù)測能力，并有可能導(dǎo)致產(chǎn)生誤導(dǎo)性或無法重復(fù)的結(jié)論。因此，高質(zhì)量的數(shù)據(jù)庫是實現(xiàn) RNA 科學(xué)中 AI 驅(qū)動的發(fā)現(xiàn)和治療創(chuàng)新的基礎(chǔ)資源。然而，與 RNA 相關(guān)的生物數(shù)據(jù)本質(zhì)上是高維、異質(zhì)、無結(jié)構(gòu)且快速變化的。開發(fā)有影響力、可互操作的數(shù)據(jù)庫需要一個系統(tǒng)、前瞻性的策略，該策略應(yīng)結(jié)合多學(xué)科合作、標準化和前沿技術(shù)。關(guān)鍵優(yōu)先事項包括建立 RNA 數(shù)據(jù)管理與共享的標準；開發(fā)用于多模態(tài)、跨尺度 RNA 數(shù)據(jù)聚合、存儲、整理和交互式可視化的核心技術(shù)；以及構(gòu)建一個安全、分層訪問的基礎(chǔ)設(shè)施，以支持 RNA 大數(shù)據(jù)的高效和安全利用。

為了提高數(shù)據(jù)的可比性并盡量減少偏差，需要統(tǒng)一的數(shù)據(jù)生成實驗系統(tǒng)。例如在小鼠中系統(tǒng)性標記 RNA 結(jié)合蛋白的基因組標記項目（GTP）等努力，展示了可重復(fù)的大規(guī)模數(shù)據(jù)生成。此外，還需要嚴格的數(shù)據(jù)提交和整理協(xié)議，以確保不同研究團隊之間的一致性和可重復(fù)使用性。通過將這些實踐嵌入到重大研究計劃的框架中，該倡議能夠推動高質(zhì)量 RNA 數(shù)據(jù)生態(tài)系統(tǒng)的建設(shè)——這是未來 AI 模型的關(guān)鍵“訓(xùn)練語料庫”。通過持續(xù)投資于數(shù)據(jù)質(zhì)量、互操作性和開放獲取，中國能夠助力釋放 AI 驅(qū)動的 RNA 藥物發(fā)現(xiàn)的全部潛力。

結(jié)語

基于 RNA 的治療策略正逐漸成為一種新的藥物模式，能夠?qū)δ切┦褂脗鹘y(tǒng)藥理學(xué)框架難以解決的疾病機制進行干預(yù)。要實現(xiàn)這一潛力，僅靠科學(xué)發(fā)現(xiàn)是不夠的——它需要將機制洞察、使能技術(shù)、數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施和跨學(xué)科合作相結(jié)合的綜合方法。重大研究計劃“賦能藥物創(chuàng)新的 RNA 基礎(chǔ)研究”體現(xiàn)了國家為促進這種整合所做的努力。它提出了一個長期愿景，將基礎(chǔ) RNA 研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用相聯(lián)系，在科學(xué)和結(jié)構(gòu)層面都嵌入了跨學(xué)科性。通過持續(xù)投資、包容性合作以及對數(shù)據(jù)和技術(shù)的高度重視，該計劃旨在構(gòu)建一個強大的創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)，推動機制驅(qū)動的 RNA 藥物開發(fā)。隨著全球 RNA 研究的不斷發(fā)展，中國這種協(xié)調(diào)一致的方法可能為在 RNA 醫(yī)學(xué)時代將基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)與治療創(chuàng)新相聯(lián)系提供一個有價值的范例。

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02173-6