文 | 腦聲常談

正走在一條熟悉的下班路上，腦子里盤算著晚飯吃什么。突然，路邊一家從未注意過(guò)的小店飄出了你最愛(ài)吃的紅燒肉香味，或者你意外地在口袋里摸到了一張遺忘的百元大鈔。在那一瞬間，你的腳步輕快了，心情瞬間點(diǎn)亮，甚至忍不住哼起了歌。這種“突如其來(lái)的小確幸”讓大腦瞬間做出的積極反應(yīng)。

基于此，2026年3月16日，希伯來(lái)大學(xué)Joshua A. Goldberg研究團(tuán)隊(duì)在《Nature communications》雜志發(fā)表了“Synchronous activation of striatal cholinergic interneurons induces local serotonin release”揭示了紋狀體膽堿能中間神經(jīng)元的同步激活誘導(dǎo)局部5-羥色胺釋放。

這項(xiàng)研究揭示了紋狀體內(nèi)一種區(qū)域特異性的神經(jīng)遞質(zhì)交互機(jī)制：在背側(cè)紋狀體中，膽堿能中間神經(jīng)元（CINs）的同步激活能直接通過(guò)5-羥色胺能軸突上的煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs），觸發(fā)局部5-羥色胺（5-HT）的快速釋放并擴(kuò)大其信號(hào)范圍。有趣的是，這種耦合效應(yīng)在5-HT支配更密的腹側(cè)紋狀體中反而不存在。在強(qiáng)迫癥（OCD）模型小鼠中，這種機(jī)制因高膽堿能狀態(tài)而被病理性放大，導(dǎo)致5-HT動(dòng)力學(xué)異常。這一發(fā)現(xiàn)確立了CINs作為5-HT調(diào)節(jié)者的身份并為強(qiáng)迫癥等神經(jīng)精神疾病提供了新的病理視角。

圖一 nAChRs增強(qiáng)DS區(qū)5-HT釋放與擴(kuò)散

研究團(tuán)隊(duì)利用雙光子成像與GRAB-5HT傳感器，在急性腦切片中觀察到背側(cè)紋狀體內(nèi)的電刺激能誘發(fā)顯著的5-HT釋放，且這種釋放高度依賴于nAChRs的激活。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，nAChR不僅能通過(guò)美加明敏感的機(jī)制提升5-HT釋放幅度，還使其擴(kuò)散的空間范圍擴(kuò)大了約45%。然而，這種由乙酰膽堿“門控”的調(diào)節(jié)機(jī)制在5-HT支配更密的腹側(cè)紋狀體中并未發(fā)現(xiàn)。

此外，通過(guò)拮抗劑RS 23597-190及SSRI類藥物西酞普蘭的測(cè)試，進(jìn)一步驗(yàn)證了該傳感器對(duì)5-HT信號(hào)捕獲的特異性及受突觸前自身受體調(diào)控的動(dòng)力學(xué)特征。

圖二 CINs激活獨(dú)立驅(qū)動(dòng)DS內(nèi)5-HT釋放

研究者利用光遺傳學(xué)結(jié)合GRAB-5HT傳感器證實(shí)，膽堿能中間神經(jīng)元（CINs）的同步激活足以獨(dú)立驅(qū)動(dòng)背側(cè)紋狀體內(nèi)的5-HT釋放。這一過(guò)程由α4β2型煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs）直接介導(dǎo)，且乙酰膽堿直接作用于5-HT神經(jīng)纖維，無(wú)需經(jīng)過(guò)GABA、谷氨酸或多巴胺系統(tǒng)的中轉(zhuǎn)。

實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這種由CINs觸發(fā)的5-HT釋放僅存在于背側(cè)紋狀體，而在腹側(cè)紋狀體中并未檢測(cè)到，暗示CINs可能是背側(cè)區(qū)域內(nèi)調(diào)控5-HT釋放的唯一內(nèi)源性乙酰膽堿來(lái)源。

圖三 Sapap3基因敲除小鼠中膽堿能介導(dǎo)的紋狀體5-羥色胺釋放增加

在Sapap3基因敲除的強(qiáng)迫癥模型小鼠中，紋狀體的“高膽堿能狀態(tài)”顯著放大了這一交互機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，雖然此類小鼠的基礎(chǔ)5-HT釋放能力并未改變，但由于CINs密度和活性更高，導(dǎo)致電刺激誘發(fā)的5-HT信號(hào)中美加明敏感成分（即依賴乙酰膽堿的部分）顯著增強(qiáng)。

這種病理性放大與多巴胺系統(tǒng)的變化類似，共同解釋了強(qiáng)迫癥模型中單胺類物質(zhì)周轉(zhuǎn)率升高的現(xiàn)象，表明膽堿能系統(tǒng)的異?；钴S是驅(qū)動(dòng)強(qiáng)迫癥樣行為中5-HT動(dòng)力學(xué)紊亂的核心因素。

總結(jié)

這項(xiàng)研究揭示了紋狀體內(nèi)膽堿能系統(tǒng)與單胺類遞質(zhì)交互的深層意義，特別是在PD的病理背景下。研究指出，在多巴胺缺失后，CINs的過(guò)度活躍可能會(huì)病理性地募集5-HT纖維，放大其作為“替代工廠”將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺的非經(jīng)典釋放過(guò)程，這很可能是導(dǎo)致左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥的關(guān)鍵機(jī)制。從更廣泛的神經(jīng)生物學(xué)視角看，CINs 充當(dāng)了單胺類行為狀態(tài)之間的“協(xié)調(diào)者”，通過(guò)精確調(diào)控5-HT和多巴胺的釋放動(dòng)力學(xué)，不僅影響健康狀態(tài)下的學(xué)習(xí)與行為決策，更為理解和治療強(qiáng)迫癥及帕金森病等精神神經(jīng)疾患提供了全新的回路靶點(diǎn)。

• 文章來(lái)源：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70359-6