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近年來，腸促胰素類藥物在治療2型糖尿病及其合并肥胖癥方面得到了廣泛應(yīng)用，其中胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）憑借降糖、減重、心血管保護(hù)等多重獲益，成為臨床優(yōu)選藥物[1,2]。

隨著研究深入，新一代偏向型GLP-1RA誕生并成為臨床研究熱點(diǎn)之一[3]。它與傳統(tǒng)GLP-1RA的核心差異是什么？如何實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效的降糖減重效果？本文從機(jī)制定義、機(jī)制差異、長(zhǎng)效證據(jù)三方面展開，解析新一代偏向型GLP-1RA價(jià)值與臨床潛力。

機(jī)制定義：
GLP-1的作用原理與核心價(jià)值

人類對(duì)腸促胰素的探索已歷經(jīng)百余年[2]。胰高糖素樣肽-1（GLP-1）的多重藥理作用，均建立在其受體廣泛分布的基礎(chǔ)之上。

研究證實(shí)，GLP-1受體（GLP-1R）廣泛分布于胰腺、心臟、冠狀動(dòng)脈、腎臟、胃腸道及下丘腦、海馬區(qū)等多個(gè)組織器官（圖1）。因此，GLP-1RA激活其受體后可產(chǎn)生廣泛的藥理效應(yīng)[4]。

ANP：心房鈉尿肽

圖1. GLP-1R對(duì)代謝的影響[4]

GLP-1RA與受體結(jié)合后可產(chǎn)生廣泛的藥理效應(yīng)。除降糖作用外，GLP-1RA還能增加飽腹感、減少攝食，從而有效降低體重，帶來多重代謝獲益[4]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，GLP-1RA可提高受損心肌細(xì)胞的存活率與活力、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、提升心輸出量。GLP-1及其受體激動(dòng)劑在腎臟保護(hù)、調(diào)節(jié)血脂代謝等方面，同樣具有多重有益藥理效應(yīng)[4]。

基于GLP-1及其類似物廣泛的代謝調(diào)節(jié)作用，許多新型GLP-1RA成員正在被研發(fā)或已陸續(xù)獲批上市。比如，通過結(jié)構(gòu)修飾實(shí)現(xiàn)“環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號(hào)偏向”的新一代偏向型GLP-1RA——埃諾格魯肽[3,5,6]。

機(jī)制差異：
傳統(tǒng)與新一代GLP-1RA有何不同？

新一代偏向型GLP-1RA與傳統(tǒng)GLP-1RA的核心區(qū)別，體現(xiàn)在受體下游信號(hào)激活模式上。

1、核心差異：偏向激活關(guān)鍵信號(hào)通路

GLP-1受體激活后會(huì)引發(fā)多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)事件，傳統(tǒng)GLP-1RA屬于非偏向型激動(dòng)劑，在激活cAMP的同時(shí)會(huì)募集 β-arrestin[6,7]（圖2）。

圖2. 作用機(jī)制[6,7]

而cAMP偏向性GLP-1類似物（如埃諾格魯肽）的核心設(shè)計(jì)，打破了這種“全通路激活”的模式：它能選擇性激活cAMP通路，同時(shí)減少β-arrestin的募集。埃諾格魯肽的β-arrestin最大募集量?jī)H為54%~60%，由此避免受體的快速內(nèi)化與脫敏。這一機(jī)制使得埃諾格魯肽展現(xiàn)出優(yōu)異的血糖控制效果與體重降低作用*。在db/db糖尿病小鼠中，埃諾格魯肽可誘導(dǎo)產(chǎn)生更高水平的胰島素應(yīng)答*[6]。

*體外/動(dòng)物研究，結(jié)果僅供參考

2、強(qiáng)效加持：受體親和力更強(qiáng)

這一機(jī)制差異帶來的直接效應(yīng)是：cAMP偏向性GLP-1類似物與人GLP-1R的親和力顯著更高，信號(hào)傳導(dǎo)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)[6,7]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，偏向型GLP-1RA與GLP-1R的親和力，是傳統(tǒng)GLP-1RA的10~30倍[6,7]*。

*體外/動(dòng)物研究，結(jié)果僅供參考

此外，埃諾格魯肽還通過結(jié)構(gòu)改造，實(shí)現(xiàn)半衰期的延長(zhǎng)[6]。1.2~2.4 mg劑量每周1次皮下注射達(dá)穩(wěn)態(tài)后，幾何均值半衰期為143~151小時(shí)，可實(shí)現(xiàn)周制劑水平的長(zhǎng)效藥理作用[8]。

長(zhǎng)效證據(jù)：

52周持久控糖、48周持續(xù)減重

機(jī)制優(yōu)勢(shì)終需在臨床實(shí)踐中進(jìn)行驗(yàn)證。埃諾格魯肽的長(zhǎng)效降糖與減重獲益已在多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中得到充分證實(shí)，不同劑量、不同適應(yīng)癥均展現(xiàn)出療效穩(wěn)定、無明顯衰減的優(yōu)勢(shì)[8,9]。

52周持久控糖，療效穩(wěn)定不衰減

在2型糖尿?、笃贓ECOH-1研究中，埃諾格魯肽0.6 mg、1.2 mg每周一次皮下注射，患者基線糖化血紅蛋白（HbA1c）分別為8.54%（69.84 mmol/mol）、8.51%（69.51 mmol/mol）；經(jīng)24周單藥治療后，兩組HbA1c較基線分別顯著下降1.96%、2.43%，且這一長(zhǎng)效控糖效果可穩(wěn)定維持至52周[9,10]。

在2型糖尿?、笃贓ECOH-2研究中，針對(duì)篩選前8周接受二甲雙胍單藥穩(wěn)定治療（劑量為每日1500 mg及以上，或每日不低于1000 mg的最大耐受劑量）的患者，在二甲雙胍單藥治療基礎(chǔ)上，聯(lián)用每周一次的埃諾格魯肽0.6 mg、1.2 mg持續(xù)治療32周。其中，0.6 mg組HbA1c較基線8.40%（68.28 mmol/mol）額外平均降幅達(dá)1.91%，1.2 mg組降幅達(dá)1.89%，該控糖效果持續(xù)穩(wěn)定至52周，未出現(xiàn)療效衰減，充分體現(xiàn)該藥在二甲雙胍聯(lián)用場(chǎng)景下的長(zhǎng)效控糖優(yōu)勢(shì)[11]（圖3）。

圖3. EECOH-2研究中HbA1c隨時(shí)間較基線的變化[11]

48周持續(xù)減重，體重下降未見平臺(tái)期

在減重方面，埃諾格魯肽同樣展現(xiàn)出強(qiáng)勁且持久的治療潛力[8]（圖4）。

圖4. 體重隨時(shí)間的百分比變化[8]

國(guó)內(nèi)最大規(guī)模 GLP-1超重/肥胖Ⅲ期臨床研究——SLIMMER研究顯示，埃諾格魯肽2.4 mg每周一次，治療48周，患者平均體重降幅達(dá)15.4%，體重呈持續(xù)下降趨勢(shì)未達(dá)平臺(tái)期，長(zhǎng)效減重優(yōu)勢(shì)明顯（圖4）[3,8]。該研究基于中國(guó)人群開展，基線數(shù)據(jù)貼合國(guó)人肥胖特征，臨床參考價(jià)值高。

在安全性方面，埃諾格魯肽整體耐受性良好，不良反應(yīng)以輕中度一過性胃腸道反應(yīng)為主，且發(fā)生率隨時(shí)間推移而下降，為其臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的安全保障。發(fā)生率≥5%的常見不良反應(yīng)為腹瀉、食欲下降、惡心、嘔吐，均為輕中度，主要發(fā)生在劑量滴定期，隨劑量穩(wěn)定后逐漸減輕[3]。此外，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑組之間無顯著差異，且在499例使用埃諾格魯肽的受試者中，因胃腸道不良事件停藥者僅占0.6%[3]。

小結(jié)

• 偏向型GLP-1RA通過選擇性激活cAMP信號(hào)通路、減少β-抑制蛋白募集，從分子機(jī)制上實(shí)現(xiàn)了與傳統(tǒng)GLP-1RA的本質(zhì)區(qū)別。這一設(shè)計(jì)提升了受體親和力，為高效、長(zhǎng)效降糖減重奠定基礎(chǔ)，并有望優(yōu)化安全性與耐受性。

• 多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究證實(shí)，以埃諾格魯肽為代表的偏向型GLP-1RA可實(shí)現(xiàn)持續(xù)、顯著的降糖與減重效果，安全性良好，為患者提供新選擇。
  

參考文獻(xiàn)：

1. Nauck MA, et al. Lancet. 2026; 407(10531): 892-908.

2. 北京醫(yī)院內(nèi)分泌科國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心, 等. 中華糖尿病雜志. 2022; 14(12): 1355-1363.

3. Ji L, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(9): 777-789.

4. 廣東省藥學(xué)會(huì). 今日藥學(xué): 1-38[2023-04-21].

5. 2026年3月6日藥品批準(zhǔn)證明文件送達(dá)信息. 2026-03-06. Available from: https://www.nmpa.gov.cn. Accessed on: 9 Mar 2026

6. Guo W, et al. Mol Metab. 2023; 75: 101762.

7. BiasVantage? Biased Agonist Discovery Platform. Available at: https://www.sciwindbio.com . Accessed on Thu. 3 Mar 2026

8. 先維盈.埃諾格魯肽注射液說明書. 2026-03-03

9. 先頤達(dá).埃諾格魯肽注射液說明書. 2026-01-27

10. Zhu D, et al. Nature Commun. 2026 Jan 7;17(1):1420.

11. He Y, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(10): 863-873.

埃諾格魯肽注射液說明書
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審批號(hào)：PP-ECO-CHN-0008
到期日：2028-3-25
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