撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

當前的虛擬藥物篩選研究，主要基于針對特定蛋白質(zhì)靶點的對接或基于篩選數(shù)據(jù)訓(xùn)練的人工智能（AI）和機器學(xué)習(xí)（ML）模型；很少有研究利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)（特別是單細胞 RNA 測序）的進步所帶來的、用于表征疾病和細胞狀態(tài)的豐富轉(zhuǎn)錄組特征。

逆轉(zhuǎn)疾病相關(guān)轉(zhuǎn)錄組特征的藥物識別已被廣泛探索為發(fā)現(xiàn)“老藥新用”的一種策略，候選藥物應(yīng)降低上調(diào)的疾病基因表達，并提高下調(diào)的疾病基因表達，從而恢復(fù)健康的轉(zhuǎn)錄表型。然而，這種方法僅限于數(shù)據(jù)庫中已有資料的化合物，不支持新型化合物的篩選和優(yōu)化，從而限制了其在早期藥物發(fā)現(xiàn)中的廣泛應(yīng)用。

2026 年 3 月 17 日，密歇根州立大學(xué)陳斌教授、李小鵬教授，密歇根大學(xué)周家雨教授等（邢婧、譚明典、孫夢瑩等人為論文共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Deep-learning-based de novo discovery and design of therapeutics that reverse disease-associated transcriptional phenotypes 的研究論文，論文第一作者邢婧博士現(xiàn)為臨港實驗室青年研究員。

該研究開發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)的藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計平臺——GPS（基于化學(xué)結(jié)構(gòu)的基因表達譜預(yù)測器），其以轉(zhuǎn)錄組特征為指導(dǎo)，對大型化合物庫進行篩選并優(yōu)化先導(dǎo)分子。

通過“結(jié)構(gòu)-基因-活性關(guān)系（SGAR）” ，研究團隊從轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中揭示了藥物機制，并在多種疾病中評估了 GPS 的應(yīng)用——在肝細胞癌中，研究團隊利用 GPS 平臺發(fā)現(xiàn)了兩個具有良好細胞選擇性和體內(nèi)療效的獨特化合物系列。在特發(fā)性肺纖維化中，研究團隊利用 GPS 平臺確定了一個老藥新用和一個新型抗纖維化化合物。這些發(fā)現(xiàn)為基于人工智能的從頭發(fā)現(xiàn)和設(shè)計藥物開創(chuàng)了全新范式。

困境

肝癌，全球第六大常見癌癥、第三大癌癥死亡原因，每年奪走數(shù)十萬人的生命。盡管近年來免疫治療、靶向治療等新療法不斷涌現(xiàn)，但肝癌的治療選擇仍然有限，耐藥性、毒副作用等問題依然困擾著臨床醫(yī)生，肝癌患者的預(yù)后仍然有待提高。

特發(fā)性肺纖維化（IPF）則是一種棘手的肺部疾病?；颊叻尾恐饾u形成疤痕組織，導(dǎo)致呼吸功能不可逆地下降，確診后患者的中位生存期僅約 3 年，且目前尚無根治方案。

傳統(tǒng)藥物研發(fā)模式通常需要 10-15 年，耗資數(shù)十億美元，成功率卻不足 10%。大多數(shù)失敗發(fā)生在臨床試驗階段，原因往往是藥物在人體內(nèi)未能產(chǎn)生預(yù)期的治療效果，或出現(xiàn)不可接受的毒副作用。

突破

在這項最新研究中，來自密歇根州立大學(xué)、斯坦福大學(xué)和密歇根大學(xué)的研究團隊開發(fā)了一個以轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征為指導(dǎo)的深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)平臺——GPS（基于化學(xué)結(jié)構(gòu)的基因表達譜預(yù)測器），其能夠篩選大型化合物庫并優(yōu)化先導(dǎo)分子。

這項研究的核心突破在于：GPS 平臺僅憑化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，就能預(yù)測它會對人體細胞的基因表達產(chǎn)生怎樣的影響。

研究團隊首先利用 LINCS 數(shù)據(jù)庫中海量的藥物-基因表達數(shù)據(jù)，訓(xùn)練了一個深度學(xué)習(xí)模型。這個模型能夠“學(xué)習(xí)”化學(xué)結(jié)構(gòu)與基因表達變化之間的復(fù)雜關(guān)系。

為了應(yīng)對數(shù)據(jù)中的噪聲問題，研究團隊開發(fā)了穩(wěn)健協(xié)同學(xué)習(xí)（RCL）框架，通過多個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相互協(xié)作，篩選出高質(zhì)量的數(shù)據(jù)進行訓(xùn)練，顯著提升了模型的預(yù)測準確性。

原理

GPS 平臺的工作流程可以概括為三個關(guān)鍵步驟——

第一步：預(yù)測基因表達。輸入任意化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，GPS 就能預(yù)測它會在細胞中引起哪些基因上調(diào)、哪些基因下調(diào)。研究團隊將預(yù)測范圍從最初的 978 個標志基因擴展到了 2198 個高置信度核心基因，覆蓋了細胞周期、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、激酶信號等關(guān)鍵生物學(xué)過程。

第二步：計算“逆轉(zhuǎn)分數(shù)”。研究團隊為每種疾病構(gòu)建了特征性的基因表達“簽名”——即疾病狀態(tài)下哪些基因異常高表達，哪些異常低表達。GPS 會計算每個化合物預(yù)測的表達譜與疾病簽名之間的匹配程度，給出一個 Z-RGES 分數(shù)。分數(shù)越負，表示該化合物越有可能逆轉(zhuǎn)疾病的基因表達模式，從而治療疾病。

第三步：優(yōu)化與驗證。對于有潛力的化合物，研究團隊還開發(fā)了基于蒙特卡洛樹搜索的優(yōu)化算法，能夠?qū)衔锝Y(jié)構(gòu)進行微調(diào)，在保持或提高活性的同時，改善其類藥性（例如水溶性、毒性等）。

驗證

研究團隊在兩類難治性疾病中驗證了 GPS 平臺的強大能力。

在肝細胞癌研究中，研究團隊對 ZINC 數(shù)據(jù)庫中近 700 萬個類藥化合物進行了虛擬篩選，從中發(fā)現(xiàn)了一個苗頭化合物，其對肝癌細胞系的 IC50 值約為 4μM，而對正常原代肝細胞沒有明顯毒性。

通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，將呋喃環(huán)替換為吸電子的三氟甲基苯后，得到了優(yōu)化化合物 MSU-45302。該化合物對三種肝癌細胞系的 IC50 值達到亞微摩爾水平，活性強于肝癌的一線靶向藥索拉非尼。

更令人振奮的是，研究團隊還提出了 “結(jié)構(gòu)-基因-活性關(guān)系（SGAR）” 的新概念，通過分析哪些化學(xué)結(jié)構(gòu)特征與特定的基因表達變化相關(guān)，揭示了 MSU-45302 可能通過抑制 UHRF1 蛋白來發(fā)揮抗肝癌作用。UHRF1 在肝癌組織中廣泛高表達，是患者的不良預(yù)后標志物，這一發(fā)現(xiàn)也為肝癌精準治療提供了潛在新靶點。

在特發(fā)性肺纖維化（IPF）研究中，研究團隊創(chuàng)新性地整合了單細胞和 bulk RNA-seq 數(shù)據(jù)，構(gòu)建了涵蓋上皮細胞、間充質(zhì)細胞、免疫細胞等多種細胞類型的 IPF 特征圖譜。

通過 GPS 平臺，他們不僅發(fā)現(xiàn)了老藥Pyrithyldion（吡乙二酮，一種鎮(zhèn)定劑）能夠有效逆轉(zhuǎn) IPF 相關(guān)的多細胞類型基因表達特征（效果與已獲 FDA 批準的尼達尼布相當），還從 Enamine HTS 庫中篩選出了全新化合物Drug 18，該化合物在多個患者樣本中能穩(wěn)定降低 FN1、SMA、CTHRC1 等核心纖維化標志物的表達，為 IPF 治療提供了全新機制的候選分子。

意義

這項研究的突破性意義在于，它建立了一個從疾病機制挖掘到新藥設(shè)計的完整閉環(huán)。

傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)要么依賴已知的蛋白靶點，要么基于有限的表型篩選數(shù)據(jù)。而 GPS 平臺直接從疾病的基因表達特征出發(fā)，“逆向工程”尋找能夠逆轉(zhuǎn)這些特征的化合物。

這種方法有幾個顯著優(yōu)勢：首先，它不依賴于對疾病機制的完全了解，只要知道疾病狀態(tài)下的基因表達特征即可；其次，它能夠篩選海量化合物的虛擬庫，大大擴展了化學(xué)空間的探索范圍；第三，它能夠發(fā)現(xiàn)全新機制的化合物，甚至實現(xiàn)“老藥新用”。

隨著 GPS 等 AI 藥物發(fā)現(xiàn)平臺的成熟，未來藥物研發(fā)可能會變得更加高效、精準。醫(yī)生可以根據(jù)患者的個體化基因表達特征，快速篩選出最有可能有效的治療方案，真正實現(xiàn)個性化醫(yī)療。

對于肝癌患者來說，這意味著除了現(xiàn)有的免疫治療、靶向治療外，可能很快就會有全新機制、更高選擇性的藥物進入臨床。如今，肝癌治療正在從“活得久”向“無瘤生存”邁進，而 AI 設(shè)計的藥物可能會加速這一進程。

對于特發(fā)性肺纖維化（IPF）這類罕見疾病，傳統(tǒng)藥企往往因為市場小而研發(fā)動力不足。而 AI 平臺能夠大幅降低早期藥物發(fā)現(xiàn)的成本和風(fēng)險，讓更多罕見病患者看到希望。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00223-0