撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

David Julius發(fā)現(xiàn)了能夠感知辣椒素的TRPV1受體，從而揭示了人體感知疼痛和熱的分子機制，因此獲得了 2021 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。此外，他還發(fā)現(xiàn)了感知冷的TRPM8受體。

當(dāng)你觸摸冰塊、在寒風(fēng)中行走抑或是吃薄荷糖時，你的神經(jīng)細(xì)胞中的TRPM8蛋白就會活躍起來，像一扇“閘門”一樣打開，向大腦發(fā)送寒冷信號。多年來，科學(xué)們一直在嘗試弄清楚這個“閘門”在開啟時是如何變化的，希望將其作為疼痛療法的一個切入點。

2026 年 3 月 25 日，加州大學(xué)舊金山分校David Julius教授、程亦凡教授作為共同通訊作者，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表 題為：Structural energetics of cold sensitivity 的研究論文。

該研究揭示了寒冷時TRPM8蛋白如何改變其形狀，從而繪制出了其工作時的原子級三維圖像，這項工作不僅解答了疼痛研究中的一個重要問題，還解釋了為何鳥類對寒冷的敏感度遠(yuǎn)低于哺乳動物。

論文通訊作者David Julius教授表示，每個人都想知道溫度感知是如何運作的，但事實證明，要回答這個問題在技術(shù)上極具挑戰(zhàn)性。所以，終于能對這個問題有所了解，真的非常令人興奮。

論文共同通訊作者程亦凡教授表示，數(shù)十年來，結(jié)構(gòu)生物學(xué)一直致力于捕捉蛋白質(zhì)處于穩(wěn)定、靜止的狀態(tài)。而這項工作表明，要真正理解蛋白質(zhì)的功能，還必須了解其運動方式。

科學(xué)家們已經(jīng)知道，當(dāng)溫度降至約 26℃ 以下時，TRPM8就會開始激活。然而，盡管多年來不斷努力，研究人員一直未能捕捉到其在應(yīng)對寒冷時的確切分子結(jié)構(gòu)。

大多數(shù)成像方法還依賴于蛋白質(zhì)鎖定在單一穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)中以便對其進行可視化——這限制了觀察蛋白質(zhì)在形狀變化過程中形成的動態(tài)的中間結(jié)構(gòu)的能力。然而，通常嵌入神經(jīng)細(xì)胞膜中的 TRPM8 蛋白在被分離出來時，往往會分解。

在這項最新研究中，研究團隊意識到，TRPM8 蛋白對于處理方式特別敏感，因此，他們對直接從細(xì)胞中提取的嵌入 TRPM8 蛋白的細(xì)胞膜進行成像，解決了上述難題。

為了捕捉 TRPM8 開啟的瞬間，研究團隊采用了兩種互補的技術(shù)：冷凍電鏡（cryo-EM），它能拍攝蛋白質(zhì)的靜態(tài)圖像；以及氫氘交換質(zhì)譜法（HDX-MS），這種技術(shù)更具動態(tài)性。

對于冷凍電鏡技術(shù)，研究團隊準(zhǔn)備了在低溫、含薄荷醇或室溫條件下制備的 TRPM8 樣本。然后對樣本進行快速冷凍處理，從而將其固定在當(dāng)時的形狀。接下來使用冷凍電鏡生成了 TRPM8 蛋白原子排列的三維快照。研究團隊利用 HDX-MS 技術(shù)實時追蹤了 TRPM8 蛋白在周圍溫度變化時的情況，該方法突出了分子中哪些區(qū)域會隨著溫度變化而彎曲和移動。綜合運用這兩種方法，研究團隊能夠精確地模擬出 TRPM8 在低于 26℃ 時是如何開啟的。

研究團隊表示，只看馬的一張照片，無法得知它跑得有多快，同樣，僅靠電鏡也無法告訴我們分子是如何移動的以及是什么驅(qū)動了這些移動。而將冷凍電鏡與 HDX-MS 這兩種技術(shù)結(jié)合起來，為我們打開了一扇了解蛋白質(zhì)內(nèi)部運作的窗口。

嵌入細(xì)胞膜中的 TRPM8 的三維重建圖。四個 TRPM8 蛋白組裝成一個功能性的離子通道。TRPM8 蛋白以淺藍(lán)色和灰色顯示，細(xì)胞膜以半透明的灰色顯示。

具體來說，冷凍電鏡捕捉了 TRPM8 蛋白在寒冷、薄荷醇或室溫下的靜態(tài)三維結(jié)構(gòu)快照；HDX-MS 技術(shù)實時追蹤其在不同溫度下哪些區(qū)域發(fā)生了動態(tài)的能量變化和構(gòu)象移動。結(jié)果顯示，孔區(qū)和 TRP 螺旋是對刺激反應(yīng)最劇烈、能量變化最大的區(qū)域，是驅(qū)動通道開關(guān)門控的核心——寒冷穩(wěn)定了外孔區(qū)，促使孔襯 S6 螺旋移動，從而為一種調(diào)節(jié)性脂質(zhì)分子創(chuàng)造結(jié)合位點，該脂質(zhì)進入并“卡住”通道，使其保持開放狀態(tài)，并持續(xù)傳遞寒冷信號。研究團隊進一步將人類 TRPM8 與鳥類 TRPM8（鳥類 TRPM8 對薄荷醇有反應(yīng)但對寒冷敏感度低得多）進行比較，驗證了上述結(jié)構(gòu)機制確實是寒冷感知特異性的。

寒冷激活 TRPM8

這項新成果為確定其他通常難以成像的動態(tài)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)鋪平了道路。此外，研究團隊正在使用該研究中的新策略來進一步研究他們多年前發(fā)現(xiàn)的熱感應(yīng)通道 TRPV1。他們還計劃研究阻斷 TRPM8 的化合物（其中幾種正在進行鎮(zhèn)痛臨床實驗）如何影響該蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化，最終，這可能會為諸如冷痛覺過敏（即輕微的冷刺激也會引發(fā)劇烈疼痛）等病癥帶來更具針對性的治療方法。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10276-2