盡管以免疫檢查點阻斷（ICB）為代表的免疫治療策略已在肺癌治療中展現(xiàn)出令人鼓舞的療效，但仍有相當一部分患者難以從中獲益，其內在機制尚未完全闡明。解析免疫治療耐藥的發(fā)生機制，并尋找能夠預測療效的生物標志物，已成為當前肺癌研究領域的重要科學問題。

近日，北京大學基礎醫(yī)學院呂丹研究員團隊聯(lián)合北京胸科醫(yī)院王敬慧主任團隊、中國科學院計算技術研究所趙屹研究員團隊，在國際期刊Molecular Therapy在線發(fā)表題為 The Phosphatase DUSP2 Constrains Lymphoid Remodeling and Immunotherapy Response in Lung Squamous Carcinoma 的研究論文。該研究基于單細胞轉錄組技術，系統(tǒng)解析了肺鱗癌患者在免疫治療前后腫瘤免疫微環(huán)境的動態(tài)變化，揭示了 CD36?SPP1? 腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）通過持續(xù)激活 I 型干擾素（IFN-I）信號，誘導 T 細胞中 DUSP2-NFAT 調控軸異常激活，從而導致免疫治療耐藥 的關鍵機制。

呂丹研究員課題組長期致力于免疫耐受與腫瘤免疫逃逸機制研究。此前，團隊首次報道 DUSP2 作為免疫負調控因子，可促進腫瘤浸潤 T 細胞耗竭，進而推動腫瘤免疫逃逸（Nature Immunology, 2020）；隨后又在甲狀腺乳頭狀癌（PTC）研究中發(fā)現(xiàn)，SPP1?CD36? 巨噬細胞在腫瘤組織中的富集與患者不良預后密切相關（Cancer Immunology Research, 2024）。在此基礎上，本研究進一步聚焦肺鱗癌免疫治療耐藥問題，對接受 ICB 治療的患者樣本開展單細胞 RNA 測序，并結合臨床療效進行分層分析。

研究發(fā)現(xiàn)，在治療應答患者中，ICB 可促進 B 細胞與濾泡輔助性 T 細胞（Tfh） 的擴增，并有利于三級淋巴結構（TLS） 的形成；而在無應答患者中，則存在由 CD36?SPP1? TAMs 驅動的持續(xù)性 IFN-I 信號。這種異常炎癥狀態(tài)破壞了局部淋巴組織化過程，抑制了有效抗腫瘤免疫反應的建立。

進一步的機制研究表明，功能失調的 T 細胞中存在異常活化的 NFAT 信號，而 IFN-I 可誘導 T 細胞中磷酸酶 DUSP2 的表達，進而促進 NFAT 去磷酸化并發(fā)生核轉位。進入細胞核的 NFAT 一方面上調多種抑制性受體，推動 T 細胞耗竭；另一方面拮抗 Bcl6 依賴的轉錄程序，阻礙 Tfh 細胞分化。而在 Dusp2 缺失條件下，CD8? T 細胞功能得到恢復，Tfh 與 B 細胞之間的相互作用增強，從而顯著提升了對 ICB 治療的響應。

綜上，該研究系統(tǒng)揭示了肺鱗癌免疫治療耐藥的關鍵免疫微環(huán)境特征，闡明了 CD36?SPP1?TAMs 通過「IFN-I-DUSP2-NFAT」信號軸限制 T 細胞功能并抑制 TLS 形成 的分子機制。該研究不僅為理解肺鱗癌免疫逃逸提供了新的理論視角，也為克服免疫治療耐藥、開發(fā)新的聯(lián)合干預策略提供了潛在靶點。

本研究的共同第一作者為中國科學院計算技術研究所博士后張昕、北京大學基礎醫(yī)學院宗若彬；共同通訊作者為北京大學基礎醫(yī)學院呂丹研究員、北京胸科醫(yī)院王敬慧主任、中國科學院計算技術研究所趙屹研究員。

文章鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001626002078?via%3Dihub

來源：丁香學術

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