神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病（NIID）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，患者常出現(xiàn)認(rèn)知障礙、肌張力障礙和運(yùn)動(dòng)功能障礙。此前研究已明確，NOTCH2NLC基因5’非翻譯區(qū)中異常擴(kuò)增的GGC重復(fù)序列（重復(fù)次數(shù)>60）是NIID的致病原因。這些重復(fù)序列可通過上游開放閱讀框翻譯產(chǎn)生毒性多聚甘氨酸蛋白（polyG），但其具體致病機(jī)制尚不清晰，也缺乏有效治療方法。

2026年4月7日，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科史長河教授團(tuán)隊(duì)與加州大學(xué)爾灣分校Albert R. La Spada教授團(tuán)隊(duì)合作在《Nature Communications》上發(fā)表題為《ASO therapy rescues NOTCH2NLC GGC repeat expansion-induced genomic damage, 3D chromatin structural abnormalities, and senescence》的研究論文。該研究利用NIID患者來源的腦類器官和神經(jīng)元模型，揭示了polyG蛋白如何破壞核仁穩(wěn)態(tài)、三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)并誘發(fā)DNA損傷與細(xì)胞衰老，同時(shí)證實(shí)靶向GGC重復(fù)序列的反義寡核苷酸能夠有效逆轉(zhuǎn)這些病理改變。

研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)，致病性polyG蛋白含有內(nèi)在無序區(qū)域，可在細(xì)胞內(nèi)形成聚集體，并與核仁磷酸蛋白（NPM1）發(fā)生共定位，誘導(dǎo)NPM1從核仁向核質(zhì)異常轉(zhuǎn)位，同時(shí)下調(diào)纖維蛋白（FBL）表達(dá)。這種核仁結(jié)構(gòu)破壞進(jìn)一步導(dǎo)致核仁顆粒層與纖維中心層紊亂，引發(fā)核仁應(yīng)激。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，polyG聚集體能夠獨(dú)立結(jié)合NPM1和核糖體RNA，并優(yōu)先與NPM1相互作用。這種異常結(jié)合激活了以NPM1為核心的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制體系，熱休克蛋白HSP70顯著上調(diào)并聚集至包涵體中。然而持續(xù)的polyG累積最終超出該體系的代償能力，導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白CTCF和RAD21表達(dá)下調(diào)，三維染色質(zhì)構(gòu)型發(fā)生全局性紊亂。

通過Hi-C測(cè)序分析NIID患者腦類器官，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)基因組中出現(xiàn)大量A/B區(qū)室轉(zhuǎn)換、拓?fù)潢P(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域邊界模糊以及染色質(zhì)環(huán)強(qiáng)度減弱。這些三維染色質(zhì)異常直接影響了神經(jīng)祖細(xì)胞的干性維持和神經(jīng)分化相關(guān)基因的表達(dá)。與此同時(shí)，NPM1功能障礙還導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)能力下降，磷酸化γH2AX水平顯著升高，TP53通路激活，細(xì)胞衰老標(biāo)志物β-半乳糖苷酶活性明顯增強(qiáng)。

針對(duì)上述機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種靶向GGC重復(fù)序列的鎖核酸修飾反義寡核苷酸（ASO-GGC）。該ASO通過空間位阻機(jī)制抑制polyG蛋白的翻譯，同時(shí)不影響NOTCH2NLC正常蛋白的表達(dá)。在NIID患者來源的神經(jīng)元和腦類器官中，ASO-GGC處理顯著減少了polyG聚集體的數(shù)量，恢復(fù)了NPM1和FBL的正常表達(dá)水平，并有效降低了DNA損傷標(biāo)志物和衰老表型。Hi-C分析進(jìn)一步證實(shí)，ASO-GGC能夠部分恢復(fù)TAD邊界強(qiáng)度和染色質(zhì)環(huán)結(jié)構(gòu)，挽救三維染色質(zhì)構(gòu)型異常。

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