上海
近日，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了題為“PVT1-104aa derived from the 8q24 gene desert promotes colorectal cancer tumorigenesis”的研究論文，本研究發(fā)現(xiàn)PVT1-104aa在結(jié)直腸癌（CRC）中顯著高表達，并與患者預(yù)后不良相關(guān)。功能上，它通過促進增殖和轉(zhuǎn)移驅(qū)動腫瘤進展。機制上，PVT1-104aa增強了c-Myc在Ser62位點的磷酸化，破壞了c-Myc與FBW7的相互作用，從而抑制了c-Myc的泛素介導降解，這一點通過PVT1-104aa敲低后c-Myc周轉(zhuǎn)加速得到了證實。此外，PVT1-104aa通過c-Myc調(diào)控PD-L1的表達。在異種移植同基因腫瘤模型和結(jié)直腸癌組織中，聯(lián)合抗PVT1-104aa與抗PD-L1治療可抑制結(jié)直腸癌生長，并增加CD4和CD8 T細胞的浸潤。本研究揭示了源自PVT1的分子物種PVT1-104aa的致病作用，并表明靶向這一通路是結(jié)直腸癌治療的一種有前景的策略。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：MYC相關(guān)基因成治療突破關(guān)鍵
01
結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)病率很高，隨著診斷和治療方法的進步，治療效果已顯著提高。然而，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后仍然不佳，5 年生存率不足 20%。這表明開發(fā)新的藥物靶點對于提高晚期 CRC 的治療效果至關(guān)重要。
PVT1-104aa 是結(jié)直腸癌（CRC）的一個很有前景的治療靶點
02
研究人員研究了 PVT1-104aa 表達水平與 PD-L1 抑制劑療效之間的關(guān)系。以 C57BL/6 小鼠為模型，利用野生型 MC38 細胞和 circPVT1 敲低 MC38 細胞建立了同基因腫瘤模型，以探究 PVT1-104aa 表達水平對 PD-L1 抑制劑療效的影響，并與安慰劑對照組（每組體內(nèi)實驗 N = 7）進行比較。結(jié)果表明，單獨的 PVT1-104aa 敲低或 PD-L1 抑制劑單藥治療在體內(nèi)僅適度抑制腫瘤生長，而聯(lián)合治療則表現(xiàn)出顯著增強的抗腫瘤效果，揭示了這兩種治療方式之間的協(xié)同作用。與另外三個治療組相比，接受 PVT1-104aa 敲低和 PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療的腫瘤，其 c-Myc 和 PD-L1 的表達水平最低。為了評估 PVT1-104aa 耗竭和抗 PD-L1 治療對腫瘤微環(huán)境的影響，研究人員通過流式細胞術(shù)檢測了上述四個治療組的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）。比較分析顯示，PVT1-104aa 敲低組、PD-L1 抑制劑單藥治療組以及聯(lián)合治療組的腫瘤組織中 CD4+ 和 CD8+ T 細胞浸潤顯著增強，與對照組相比差異顯著。聯(lián)合治療組的效果最為顯著。此外，研究人員還在 PVT1-104aa 缺失的異種移植瘤中檢測到 CD4+ 和 CD8+ T 細胞浸潤的增加。為了評估 PVT1-104aa 敲低和抗 PD-L1 治療對腫瘤相關(guān)髓源性抑制細胞（MDSCs）和 T 細胞耗竭的影響，研究人員通過流式細胞術(shù)分析了 TILs。與對照組相比，PVT1-104aa 敲低組中 CD45+ 腫瘤相關(guān)免疫細胞內(nèi) CD11b+Gr-1+ MDSCs 的比例顯著降低，當 Sh-1 敲低與抗 PD-L1 治療聯(lián)合使用時，該比例進一步降低。定量分析顯示，在 PVT1-104aa 敲低聯(lián)合抗 PD-L1 治療組中，髓源性抑制細胞（MDSCs）呈協(xié)同性減少。為進一步評估 T 細胞功能，研究人員通過流式細胞術(shù)定量檢測腫瘤浸潤 T 細胞中細胞毒性標志物顆粒酶 B（GZMB）和穿孔素（PRF1）的表達。此外，通過平均熒光強度（MFI）測定 CD8+ T 細胞上耗竭標志物 PD-1 和 Tim-3 的表達水平，在 PVT1-104aa 敲低組中顯著降低，在聯(lián)合治療組中則進一步受到抑制。綜上所述，這些實驗結(jié)果確立了 PVT1-104aa 作為結(jié)直腸癌（CRC）有前景的治療靶點。PVT1-104aa 抑制與 PD-L1 阻斷的聯(lián)合策略在小鼠 CRC 模型中顯示出顯著的協(xié)同療效，提示了一種新的臨床轉(zhuǎn)化組合策略。
PVT1-104aa 是結(jié)直腸癌（CRC）的一個很有前景的治療靶點
參考資料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70654
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