林奇綜合征（Lynch Syndrome，LS）是遺傳性癌癥綜合征中最為常見(jiàn)的類(lèi)型之一，約每 300 人中就有 1 人患病。患有林奇綜合征的人攜帶四個(gè) DNA 錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因（MLH1、MSH2/EPCAM、MSH6 和 PMS2）中的一個(gè)雜合生殖系突變，這使他們一生中患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)為 50%-80%，患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)為 40%-60%，患多種其他腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。

然而，林奇綜合征的診斷率仍然很低，目前的預(yù)防措施僅限于監(jiān)測(cè)和預(yù)防性手術(shù)。有結(jié)果支持每天服用 600 毫克阿司匹林持續(xù)兩年作為高危林奇綜合征攜帶者的化學(xué)預(yù)防手段，但由于擔(dān)心副作用，高劑量阿司匹林在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用受到限制。因此，對(duì)于林奇綜合征患者來(lái)說(shuō)，開(kāi)發(fā)新的癌癥攔截（Cancer interception）策略仍是一項(xiàng)未滿足的需求。

2026 年 1 月 16 日，德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心和意大利 Nouscom 公司的研究人員合作，在Nature Medicine期刊發(fā)表了題為：Nous-209 neoantigen vaccine for cancer prevention in Lynch syndrome carriers: a phase 1b/2 trial 的臨床研究論文。

該論文公布了Nous-209新抗原疫苗用于林奇綜合征攜帶者癌癥攔截的 1b/2 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，證實(shí)了 Nous-209 在林奇綜合征中的安全性以及有效刺激對(duì)新抗原的免疫力的能力，支持其用于癌癥攔截的開(kāi)發(fā)。

癌癥攔截（Cancer interception）是一種預(yù)防性方法，旨在通過(guò)靶向癌前病變和早期癌癥來(lái)降低癌癥發(fā)病率。

林奇綜合征（Lynch Syndrome，LS）是一種常見(jiàn)的遺傳性癌癥綜合征，大約每 300 人中就有一人受影響，總體終生患癌風(fēng)險(xiǎn)高達(dá) 80%。林奇綜合征由 DNA 錯(cuò)配修復(fù)基因的生殖系突變引起，導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和共享突變的積累。當(dāng)這些突變發(fā)生在基因編碼區(qū)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生移碼多肽（frameshift peptide，F(xiàn)SP）。

該研究開(kāi)發(fā)的Nous-209是一種新抗原導(dǎo)向的免疫療法，基于異源初免-加強(qiáng)策略，使用大猩猩腺病毒和修飾的安卡拉痘苗病毒，編碼 209 個(gè)在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）腫瘤中共享的 FSP。

該研究展示了 1b/2 期單臂試驗(yàn)中隊(duì)列 1 的結(jié)果，該試驗(yàn)評(píng)估了 Nous-209 用于林奇綜合征攜帶者（n=45）的癌癥攔截。安全性和免疫原性是共同主要終點(diǎn)。

結(jié)果顯示，在 45 名參與者中，該疫苗的接種是安全的，沒(méi)有發(fā)生疫苗相關(guān)嚴(yán)重不良事件。最常見(jiàn)的不良事件是注射部位反應(yīng)（初免后任何級(jí)別發(fā)生率為 91%，加強(qiáng)后為 76%，無(wú) 3 級(jí)不良事件發(fā)生）和疲勞（初免后任何級(jí)別發(fā)生率為 80%，加強(qiáng)后為 53%，初免或加強(qiáng)后 3 級(jí)不良事件發(fā)生率為 4%）。

在可評(píng)估的參與者中（n=37），疫苗接種后 100% 觀察到新抗原特異性免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)了強(qiáng)效的 T 細(xì)胞免疫力（峰值反應(yīng)平均約為每百萬(wàn)外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生 1100 個(gè)干擾素-γ斑點(diǎn)形成細(xì)胞）。免疫反應(yīng)持久，在 1 年后 85% 的參與者中仍可檢測(cè)到。疫苗同時(shí)誘導(dǎo)了 CD8+ T 細(xì)胞和 CD4+ T 細(xì)胞，可識(shí)別多個(gè) FSP。通過(guò)多肽-人類(lèi)白細(xì)胞抗原預(yù)測(cè)，識(shí)別了超過(guò) 100 個(gè)免疫原性 FSP，并在體外證明了細(xì)胞毒性活性。在獨(dú)立的林奇綜合征 MSI 結(jié)直腸癌前病變和癌癥數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)了這些免疫原性 FSP。

總的來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果突出了 Nous-209 在林奇綜合征中有效刺激對(duì)新抗原的免疫力的能力，支持其用于癌癥攔截的開(kāi)發(fā)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41591-025-04182-9

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撰寫(xiě)| 生物世界

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

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