苯胺經(jīng)亞硝酸鹽（NO??）重氮化生成的重氮鹽（ArN??）不穩(wěn)定且易爆炸，需嚴(yán)格低溫儲(chǔ)存（<5°C），阻礙其廣泛應(yīng)用。傳統(tǒng)Suzuki偶聯(lián)需預(yù)先分離重氮鹽，導(dǎo)致官能團(tuán)耐受性受限（如氨基雜環(huán)、醛基等易被氧化）。而利用硝酸鹽通過(guò)單電子還原生成NO?，二聚為N?O?后歧化為NO??和NO?（重氮化試劑），避免重氮鹽積累，提升安全性。

本文報(bào)道了一種以硝酸鹽作為重氮化試劑的苯胺脫氨型Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)（SMC），該反應(yīng)首次將過(guò)渡金屬催化與基于硝酸鹽的重氮化學(xué)相結(jié)合。通過(guò)亞硫酸氫鹽和硼酸的協(xié)同還原硝酸鹽作用，實(shí)現(xiàn)了氧化重氮化與低價(jià)態(tài)過(guò)渡金屬氧化還原轉(zhuǎn)化的同步進(jìn)行。該反應(yīng)采用低危險(xiǎn)性、易獲取的原料和試劑。相較于傳統(tǒng)基于重氮鹽的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)，通過(guò)硝酸鹽還原實(shí)現(xiàn)苯胺的原位氧化策略具有更優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性。

條件優(yōu)化（Table 2 & Scheme 2）

配體選擇：缺電子配體L1（三(4-三氟甲基苯基)膦）效果最優(yōu)（產(chǎn)率69%），富電子配體（如PPh?）易被氧化失活。

鈀源：Pd(OAc)?與Pd(dba)?（Pd?）效果相近，支持傳統(tǒng)Pd?-Pd??催化循環(huán)。

還原劑：NaHSO?（產(chǎn)率69%）優(yōu)于Na?SO?（6%）和Na?S?O?（無(wú)產(chǎn)物），因其緩慢釋放SO?，平衡還原與氧化步驟。

添加劑：HBF?和MeOH促進(jìn)轉(zhuǎn)金屬化，缺酸條件產(chǎn)率下降50%。

最佳條件：苯胺（1a）、對(duì)氟苯硼酸（2a）、TBANO?（硝酸試劑）、NaHSO?（還原劑）、HBF?/MeOH（添加劑）、Pd(OAc)?/L1（催化劑）、丁腈溶劑、115°C。

底物范圍

苯胺多樣性：基于電子效應(yīng)，富電子苯胺（如鄰羥基苯胺）產(chǎn)率較低（3m, 17%），缺電子（如對(duì)乙?；桨罚┊a(chǎn)率較高（3g 72%）。對(duì)于取代位點(diǎn)的不同，鄰位取代（3h, 3i, 3l）及多取代（3e, 3f）苯胺均可反應(yīng)。復(fù)雜分子，如磺胺多辛（3j, 71%）、氨基魯米特（3o, 40%）、達(dá)蘆那韋衍生物（3p, 52%）等藥物分子成功偶聯(lián)。

硼酸適用性：缺電子硼酸優(yōu)于富電子硼酸。含鹵素（3d）、醛基（3c）的硼酸可參與反應(yīng)，但硝基（-NO?）或硫醇（-SH）基團(tuán)導(dǎo)致副反應(yīng)。

克級(jí)合成：磺胺多辛（5 mmol規(guī)模）以2.5 mol%催化劑負(fù)載量獲得同等產(chǎn)率（68%）。與傳統(tǒng)方法對(duì)比安全性高，避免重氮鹽分離，降低爆炸風(fēng)險(xiǎn)。官能團(tuán)耐受性高，兼容醛基（3c）、仲醇（3p）、邁克爾受體（3k）等敏感基團(tuán)。底物范圍首次實(shí)現(xiàn)氨基雜環(huán)（如3n）及復(fù)雜藥物分子的直接芳基化。

機(jī)理研究

硝酸還原路徑驗(yàn)證：控制實(shí)驗(yàn)表明，單獨(dú)NaHSO?/TBANO?無(wú)NO?生成，需HBF?或硼酸提供酸性環(huán)境促進(jìn)SO?釋放（UV-Vis檢測(cè)NO?，IR檢測(cè)N?O）。苯胺與Pd?競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)顯示，重氮化速率高于Pd?氧化，確保催化循環(huán)可行性。

催化循環(huán)：1、氧化加成：Pd?與瞬時(shí)生成的芳基重氮鹽（ArN??）反應(yīng)，生成陽(yáng)離子Pd??中間體（A）。2、轉(zhuǎn)金屬化：硼酸與HSO??的酸堿作用促進(jìn)Pd??-Ar與硼酸的配體交換，形成Pd??-硼酸復(fù)合物（B）。3、還原消除：復(fù)合物B經(jīng)還原消除生成偶聯(lián)產(chǎn)物，Pd??還原為Pd?完成循環(huán)。

副反應(yīng)路徑：硼酸自偶聯(lián)（檢測(cè)到聯(lián)苯副產(chǎn)物）及L1氧化為膦氧化物（PO）消耗試劑，需過(guò)量投料。

通過(guò)硝酸鹽還原策略，本研究成功將低毒重氮化學(xué)與鈀催化Suzuki-Miyaura偶聯(lián)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了苯胺的直接脫氨基芳基化。該策略利用亞硫酸氫鹽與硼酸的協(xié)同還原作用，在酸性介質(zhì)中瞬時(shí)生成重氮中間體，避免了傳統(tǒng)方法的重氮鹽積累問(wèn)題。機(jī)理研究表明，缺電子配體L1和HBF?/MeOH添加劑通過(guò)穩(wěn)定陽(yáng)離子鈀中間體，促進(jìn)了轉(zhuǎn)金屬化步驟。該方法在復(fù)雜藥物分子修飾中展現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性和實(shí)用性，為安全、高效的偶聯(lián)反應(yīng)提供了新思路。

《Nitrate Reduction for Deaminative Suzuki-Miyaura Coupling of Anilines 》

https://doi.org/10.1002/anie.202504012