4月15日，中山大學腫瘤防治中心徐淼教授團隊，聯(lián)合新加坡基因組研究所劉建軍教授、中科院動物研究所翟巍巍教授、哥倫比亞大學劉中華教授在國際頂級期刊《自然》（Nature）上發(fā)表了題為《EBV毒株與宿主HLA互作驅動鼻咽癌發(fā)病風險》的研究成果（點擊文末閱讀原文查看）。該研究首次揭示，鼻咽癌的高發(fā)并非由高危EB病毒或宿主遺傳背景單一因素決定，而是兩者“里應外合”協(xié)同作用的結果——特定宿主基因型與高危EB病毒亞型互作，使發(fā)病風險飆升17倍，從病毒-宿主互作的全新角度，解開了華南地區(qū)鼻咽癌高發(fā)的“地域魔咒”。

論文要點速覽：

高發(fā)之謎：為什么EB病毒幾乎人人感染，鼻咽癌卻在華南等少數地區(qū)高發(fā)？這一現(xiàn)象長期困擾科學界。

兩條線索：圍繞鼻咽癌高發(fā)，過去的研究逐漸積累出兩條重要線索：一條指向高危EB病毒亞型，另一條指向宿主遺傳易感性。

新的推進：最新研究揭示，真正關鍵的，或許不是單獨看病毒或宿主哪一方更“危險”，而是二者相遇時如何互作，并由此決定宿主免疫系統(tǒng)能否有效識別和控制高危病毒。

風險組合：風險最高的，并不是單獨攜帶高危EB病毒，或單獨具有某種易感背景，而是高危EB病毒與特定宿主HLA背景形成了高風險組合。

免疫機制：這種風險差異的背后，是一個具體的免疫學機制：宿主能否有效呈遞病毒抗原，并激活特異T細胞識別和控制高危EB病毒感染細胞。

區(qū)域格局：華南高發(fā)并非由單一因素造成，而是高危EB病毒在當地富集、與之發(fā)生關鍵互作的宿主HLA背景也在當地富集，二者共同塑造了華南鼻咽癌的高風險格局。

防控意義：這項研究的意義，不只是解釋鼻咽癌為何高發(fā)于華南，更在于進一步回答了“哪些宿主對高危EB病毒致癌更易感”以及“何種生物學過程是控制EB病毒致癌的關鍵”，為高危人群識別、早診早治和疫苗研發(fā)提供了更清晰的方向。

謎題：鼻咽癌為何“青睞”華南？

鼻咽癌是極具地域特征的惡性腫瘤。華南地區(qū)僅占全球2%人口，卻負擔超過40%的全球新發(fā)病例。這一“地域魔咒”困擾科學界已久。

EB病毒是鼻咽癌的重要致病因素。在高發(fā)地區(qū)，幾乎所有鼻咽癌腫瘤組織均為EB病毒陽性，并持續(xù)表達病毒編碼的蛋白或RNA。那么，鼻咽癌在華南地區(qū)高發(fā)，究竟是因為華南人群存在遺傳易感背景，還是當地流行著更高危的EB病毒亞型？

為了尋找鼻咽癌高發(fā)的病因，中腫團隊于2002年和2010年在《自然·遺傳學》（Nature Genetics）上發(fā)表兩項研究成果，分別鑒定出鼻咽癌家系和散發(fā)人群的基因易感位點，從遺傳學角度闡明了鼻咽癌發(fā)病因素。然而，一個長期未解的關鍵問題是：既往發(fā)現(xiàn)的遺傳易感因素和環(huán)境暴露因素，通常僅增加鼻咽癌發(fā)病風險1-3倍，仍不足以解釋華南地區(qū)的聚集性高發(fā)。與此同時，EB病毒雖是鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的核心病因，但是全球人群普遍感染，而鼻咽癌卻只在特定地區(qū)高發(fā)。這一“廣泛感染”與“局部高發(fā)”之間的矛盾，提示在遺傳和環(huán)境之外，可能還存在尚未被識別的關鍵致病因素，也由此引出了一個重要科學問題：在鼻咽癌高發(fā)區(qū)，是否存在特異EB病毒亞型，從而導致鼻咽癌的發(fā)生？

破局：鎖定高危病毒，卻非唯一答案

圍繞這一問題，徐淼團隊聯(lián)合新加坡基因組研究所劉建軍、中科院動物研究所翟巍巍、哥倫比亞大學劉中華和福建醫(yī)科大學葉為民等團隊，開展了持續(xù)近十年的系統(tǒng)合作研究。

2019年，研究團隊率先鑒定出鼻咽癌致瘤高危EB病毒亞型BALF2-CCT，成果發(fā)表在《自然·遺傳學》雜志。該亞型是目前已知最強鼻咽癌風險因素，可增加約7倍的發(fā)病風險。更為重要的是，其地理分布與鼻咽癌發(fā)病格局高度一致：華南地區(qū)攜帶率高達35-40%，而北方地區(qū)不到5%，歐美幾乎沒有。該發(fā)現(xiàn)揭示了高危EB病毒感染是華南地區(qū)鼻咽癌高發(fā)的主要驅動因素，從病毒層面解釋了“EB病毒普遍感染、鼻咽癌局部高發(fā)”的關鍵悖論。

然而，高危病毒雖在華南人群中廣泛傳播，卻僅有少數感染者最終進展為鼻咽癌，提示高危EB病毒本身并不足以決定發(fā)病，其致癌效應可能取決于特定宿主遺傳背景。然而，宿主與病毒風險因素如何協(xié)同致癌長期不清楚。基于上述發(fā)現(xiàn)，研究進一步提出本領域另一個亟待突破的核心科學問題：高危EB病毒究竟更易導致哪些宿主發(fā)病？決定其致癌易感性的宿主—病毒互作機制是什么？

解密：病毒與宿主“里應外合”，風險飆升17倍

這一問題是疾病相關宿主-病原互作研究中極具挑戰(zhàn)性的關鍵問題。研究不僅需要配對的宿主-EB病毒基因組信息，更要從約3Gb的人類基因組與170kb的 EB病毒全基因組的大規(guī)模變異組合中，識別真正具有致病意義的互作位點。

研究團隊利用先進的廣義線性混合模型，創(chuàng)新性地建立宿主-EB病毒雙基因組互作分步掃描的分析框架，突破了病毒和宿主復雜遺傳結構混雜和雙基因組高維掃描帶來的方法學瓶頸，最終鑒定出決定鼻咽癌易感性的核心高危EB病毒-宿主HLA基因互作對，并在分子水平進一步解析其作用機制。

研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌發(fā)病風險由HLA-A等位基因和高危EB病毒的85841位點A>G 變異互作共同決定，并非由宿主或病毒亞型單一因素決定。在功能層面，該高危EB病毒變異通過改變EBNA3B抗原表位（VVI表位第9位氨基酸Q>R），決定其能否被HLA-A*11:01有效呈遞，并直接影響CD8 T細胞對高危EB病毒感染細胞的識別和殺傷效率。

通俗地說，HLA-A*11:01就像一把“鑰匙”，能幫助免疫系統(tǒng)識別被病毒感染的細胞；高危EB病毒則像一把“變形的鎖”，只有特定鑰匙才能打開；當“變形的鎖”遇到“不匹配的鑰匙”，免疫系統(tǒng)就無法識別并清除感染細胞。

這一“病毒-宿主”互作效應，導致感染高危病毒且缺失A*11:01的“雙重風險因素攜帶者”，其鼻咽癌發(fā)病風險比基線提高約17倍，遠大于單一高危病毒或遺傳風險的簡單加和。

該研究回答了“高危病毒-宿主互作決定發(fā)病風險的機制是什么”以及“什么樣的宿主感染高危病毒后更易發(fā)病”，為高效的高危人群篩查奠定理論基礎。

溯源：高危病毒為何在華南富集？

研究團隊進一步追溯高危EB病毒的演化起源，發(fā)現(xiàn)約4000年前，中國南北方EB病毒譜系在華南發(fā)生重組，形成高危型中最主要一支。這一病毒表現(xiàn)出適應性優(yōu)勢并發(fā)生克隆擴散，目前已感染約35%華南人群，成為該地區(qū)感染率最高的亞型（相關成果2024年發(fā)表于National Science Review）。

更重要的是，高危EB病毒與互作HLA-A亞型在華南共富集，從群體層面強化了“病毒-宿主”互作的遺傳效應，共同塑造了華南人群鼻咽癌風險結構。

展望：從“事后治療”邁向“事前預防”

開發(fā)疫苗是預防病毒感染腫瘤最有效、經濟的手段。EB病毒是人類于1964年發(fā)現(xiàn)的第一個致瘤病毒，該病毒結構和生活周期復雜，人類對其十分易感。明確預防哪種病毒亞型、保護哪些高危人群對研發(fā)疫苗預防鼻咽癌十分重要。

研究團隊的一系列研究，首次鑒別出驅動鼻咽癌高發(fā)的高危EB病毒亞型，為今后疫苗研發(fā)提供了重要依據；另一方面，通過識別對高危病毒致癌更易感的宿主特征，聯(lián)合高危病毒與宿主易感因素，可實現(xiàn)鼻咽癌風險分層與高危人群的識別。

未來，對識別出的高危人群開展定期隨訪和持續(xù)監(jiān)測，是實現(xiàn)鼻咽癌早診早治的基礎；同時，這部分人群也是未來疫苗接種和精準預防策略實施的重點目標人群。

中山大學腫瘤防治中心徐淼教授、新加坡基因組研究所劉建軍教授、中科院動物研究所翟巍巍教授、哥倫比亞大學劉中華教授為該論文的共同通訊作者。中山大學腫瘤防治中心陳燕洪博士、梁婧彤博士為該論文的共同第一作者。該研究獲得國家自然科學基金和國家重點研發(fā)計劃支持。獲得福建醫(yī)科大學葉為民、中國醫(yī)學科學院李貴登、上?？萍即髮W李哲、西湖大學楊劍、中山大學腫瘤防治中心高嵩和曹雨露等多位專家的寶貴指導。

主要研究者介紹

通訊作者：徐淼

中山大學腫瘤防治中心教授、研究員、博士生導師，獲國家自然科學基金優(yōu)秀青年科學基金項目資助，中國抗癌協(xié)會青年科學家獎，現(xiàn)擔任國際EB病毒協(xié)會理事。長期致力于EB病毒高危亞型與鼻咽癌預防研究，在Nature、Cancer Cell、Nature Genetics、PNAS等國際高水平期刊發(fā)表多篇研究論文；相關研究成果入選2019年中國醫(yī)藥生物技術十大進展，獲國家自然科學獎二等獎（排名第四）、教育部高等學校自然科學獎一等獎（排名第二）、廣東省自然科學獎一等獎（排名第二）。獲鼻咽癌風險預測芯片相關專利多項，主持國家自然科學基金優(yōu)秀青年科學基金、重大研究計劃（培育）及國家重點研發(fā)計劃青年科學家等項目，擔任多個國際基金評審。

第一作者：陳燕洪

中山大學腫瘤防治中心博士生，2026年入選中心“志光計劃”杰出青年醫(yī)師-科學家。主要研究方向為腫瘤中宿主與病原體互作的遺傳和分子機制研究。以第一作者（含共同）在Nature、National Science Review、Emerging Microbes & Infections等高水平期刊上發(fā)表論文。

共同第一作者：梁婧彤

中山大學腫瘤防治中心博士生，近五年以第一作者（含共同）在Nature, National Science Review，Journal of Infectious Diseases等雜志發(fā)表學術論文。

來源：中山大學腫瘤防治中心訂閱號

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