編者按：神經(jīng)精神疾病常被稱為“大腦的暗區(qū)”，其藥物治療長(zhǎng)期面臨療效不確定、個(gè)體差異大、依從性差等多重困境。當(dāng)一位癲癇患者因感染加用抗生素后突然發(fā)作，當(dāng)一位帕金森患者因“處方瀑布”陷入譫妄——這些臨床中的“意外”，往往指向同一個(gè)問題：我們是否真正理解了藥物與人體之間的復(fù)雜對(duì)話？

在藥學(xué)服務(wù)從“以藥品為中心”向“以患者為中心”深度轉(zhuǎn)型的當(dāng)下，醫(yī)院藥師的角色正在發(fā)生根本性的重塑。他們不再僅僅是藥品的供應(yīng)管理者，更日益成為臨床治療團(tuán)隊(duì)的參與者、用藥安全的守護(hù)者以及個(gè)體化用藥方案的設(shè)計(jì)者。而在神經(jīng)精神這一極具挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域，藥師的介入往往成為破解復(fù)雜用藥困局的關(guān)鍵一環(huán)。

馬凌悅副主任是北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科的骨干力量，她的研究方向橫跨神經(jīng)精神臨床藥學(xué)、新型藥物遞送系統(tǒng)和醫(yī)院藥學(xué)管理，同時(shí)在多個(gè)國家級(jí)和省級(jí)藥學(xué)專業(yè)組織中擔(dān)任重要職務(wù)。在她看來，醫(yī)院藥師的核心價(jià)值在于做“連接者”——連接基礎(chǔ)研究與臨床需求，連接實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新與患者獲益，連接“科學(xué)問題”與“臨床語言”。

本期“藥有作為”專欄邀請(qǐng)馬凌悅副主任，結(jié)合她在神經(jīng)精神臨床藥學(xué)一線的豐富實(shí)踐，分享在個(gè)體化用藥策略、新型藥物遞送系統(tǒng)的臨床價(jià)值，以及醫(yī)院藥師如何深度參與創(chuàng)新制劑研發(fā)與轉(zhuǎn)化等方面的深刻思考與寶貴經(jīng)驗(yàn)。

壹

《藥學(xué)瞭望》：您在神經(jīng)精神領(lǐng)域的臨床藥學(xué)實(shí)踐中，遇到過哪些復(fù)雜的用藥問題？如何通過個(gè)體化用藥策略優(yōu)化治療效果？

馬凌悅副主任：近年來，神經(jīng)精神疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。像抑郁癥、精神分裂癥、癲癇、阿爾茨海默病等，其發(fā)病機(jī)制本身就非常復(fù)雜，所以治療起來也面臨著諸多挑戰(zhàn)。

在藥物治療方面，我們最常遇到的一類問題就是藥物療效不達(dá)預(yù)期，或者發(fā)生藥物不良反應(yīng)，造成患者治療的中斷或更改。很多精神類的治療藥物都存在明顯的個(gè)體差異，我們會(huì)看到在相同藥物、相同劑量下，不同患者的療效差異很大。這一方面與患者本身的疾病類型、病理機(jī)制不同相關(guān)，同時(shí)藥物的代謝差異也是非常重要的因素。

超過半數(shù)以上的神經(jīng)精神藥物通過CYP450酶代謝，比如CYP2C19、2D6、3A4等。以抗精神病藥物為例，在常規(guī)劑量下，慢代謝人群發(fā)生劑量依賴性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高，比如錐體外系癥狀、過度鎮(zhèn)靜或嗜睡、高泌乳素血癥等。相反，快代謝人群則可能存在藥物濃度低、療效差、需要加量的情況。此時(shí)，開展治療藥物監(jiān)測(cè)和基因分型檢測(cè)，就是我們制定和調(diào)整個(gè)體化治療方案的有效工具，尤其是對(duì)于兒童、老年人、肝腎功能不全等特殊人群。

除了個(gè)體差異，第二點(diǎn)是藥物相互作用，這也是特別需要關(guān)注、且我們藥師非常擅長(zhǎng)的領(lǐng)域。老年人經(jīng)常有多病共患，而且精神科患者經(jīng)常是跨科室甚至跨院就診，這時(shí)候不同場(chǎng)景下的處方審核和藥物重整就非常有必要。另外，很多精神疾病都是慢性病程，患者需要長(zhǎng)期服藥。在此期間，如果患者因急性疾�。ㄈ绺腥荆┬枰佑盟幬飼r(shí)，我們也要非常警惕藥物相互作用。例如，碳青霉烯類抗生素會(huì)顯著降低丙戊酸的血藥濃度，就是一個(gè)非常典型的例子。

此外，對(duì)于精神科患者來說，用藥依從性也是特別需要關(guān)注的一大挑戰(zhàn)，這來自疾病、藥物、社會(huì)心理等多方面的影響。比如因疾病而缺乏自知力，每天服藥給患者帶來的病恥感，以及出現(xiàn)體重暴增、代謝紊亂、震顫、情感遲鈍等不良反應(yīng)，都是導(dǎo)致患者自行停藥的重要原因。一方面，我們要結(jié)合患者的個(gè)體情況，為其選擇合適的藥物種類和劑量；另一方面，口崩片、口溶膜以及新型長(zhǎng)效制劑的開發(fā)，也為患者提供了更多的選擇。

貳

《藥學(xué)瞭望》：新型藥物遞送系統(tǒng)（如腦靶向納米遞送、長(zhǎng)效注射劑等）在神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域有哪些開發(fā)前景和臨床價(jià)值？

馬凌悅副主任：我想從三個(gè)方面談?wù)勑滦退幬镞f送系統(tǒng)的價(jià)值和前景。

首先是改善患者依從性。長(zhǎng)效注射劑的開發(fā)可以將給藥頻率延長(zhǎng)到每月一次、每三月一次甚至每六月一次，從根本上繞過了“患者每天記得吃藥”這個(gè)前提。另外，長(zhǎng)效劑型還提供了治療中斷的可見性——如果患者沒有按時(shí)來注射，醫(yī)生和家屬能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)，而不是等到疾病復(fù)發(fā)后才被發(fā)現(xiàn)。以棕櫚酸帕利哌酮為例，真實(shí)世界研究顯示，從口服換用長(zhǎng)效制劑后，患者一年內(nèi)的復(fù)發(fā)率降低了約30%到40%。目前，長(zhǎng)效劑型正在從抗精神病藥物向抗抑郁藥物、抗癲癇藥物等方向拓展，這是一個(gè)非常有前景的方向。

關(guān)于新型藥物遞送系統(tǒng)的價(jià)值，第二個(gè)方面是它可以跨越血腦屏障，提升藥物在腦組織的有效分布。血腦屏障在保護(hù)大腦的同時(shí)，也阻擋了98%的小分子藥物和幾乎所有的大分子藥物，這也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開發(fā)中的一大障礙�，F(xiàn)在，研究者們正在利用脂質(zhì)體、納米粒、細(xì)胞膜、外泌體等新型載體，通過表面修飾靶向分子（如轉(zhuǎn)鐵蛋白、LDL受體抗體等），來實(shí)現(xiàn)對(duì)腦部的主動(dòng)靶向作用，讓藥物能夠突破腦部遞送的屏障限制，直擊中樞，提高療效。

另外值得一提的，經(jīng)鼻腦給藥也是一種很有前景的研發(fā)方向。藥物可以通過嗅覺通路、三叉神經(jīng)通路，由細(xì)胞外途徑或神經(jīng)元內(nèi)途徑繞過血腦屏障，直接進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，在增加藥物腦靶向的同時(shí)降低全身不良反應(yīng)。這一途徑在偏頭痛、抑郁、阿爾茨海默病等疾病領(lǐng)域已經(jīng)有了一些成功的案例。雖然說一些新型遞送系統(tǒng)的安全性評(píng)估、規(guī)�；a(chǎn)、監(jiān)管審批可能還在路上，但可以預(yù)期的是，隨著研究的深入，未來會(huì)有更多的腦靶向新藥陸續(xù)上市，給患者帶來更精準(zhǔn)、更安全、更便捷的選擇。

第三個(gè)方面，我們可以通過緩控釋給藥來降低藥物的毒副作用。很多神經(jīng)精神藥物的難點(diǎn)不是無效，而是治療窗窄。傳統(tǒng)的速釋制劑會(huì)導(dǎo)致血藥濃度的峰谷波動(dòng)，峰濃度容易引發(fā)毒副反應(yīng)，而谷濃度不足又可能影響療效。開發(fā)緩控釋制劑可以降低藥物的峰谷波動(dòng)，維持更加平穩(wěn)的血藥濃度，進(jìn)而改善患者對(duì)藥物的耐受性。

叁

《藥學(xué)瞭望》：在您看來，醫(yī)院藥師在促進(jìn)創(chuàng)新制劑研發(fā)與轉(zhuǎn)化方面可以做哪些準(zhǔn)備，如何更好地創(chuàng)造價(jià)值？

馬凌悅副主任：我覺得醫(yī)院藥師是連接臨床需求和創(chuàng)新制劑研發(fā)的一座橋，是連接“實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新”和“臨床價(jià)值”之間最短路徑上的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。結(jié)合近年來醫(yī)院藥學(xué)向“價(jià)值型服務(wù)”轉(zhuǎn)型的趨勢(shì)，以及院企融合的實(shí)踐探索，我認(rèn)為可以從三個(gè)維度發(fā)力。

第一，做臨床痛點(diǎn)的“發(fā)現(xiàn)者”，建立“一線需求”的院內(nèi)清單。我們每天在病房和門診看到的不是抽象的問題，而是具體的、真實(shí)的、未被滿足的臨床需求。我們要留心身邊的各種“抱怨”，孩子哭鬧吞不下藥片，鼻胃管給藥困難，急救藥起效不夠快，患者有胃輕癱口服藥療效不佳，患者拒絕吃藥等等……這些“困難”和“不方便”可能就是下一次創(chuàng)新的起點(diǎn)。

第二，做制劑轉(zhuǎn)化的“早期評(píng)價(jià)者”和“全程參與者”。

我們要立足臨床真實(shí)場(chǎng)景，對(duì)創(chuàng)新制劑的可轉(zhuǎn)化性進(jìn)行評(píng)估——比如病生理狀態(tài)下的給藥部位、給藥途徑選擇是否合適，鼻腔噴霧所需藥量的給藥體積是否超過了鼻腔的容納能力，口崩片的設(shè)計(jì)是否考慮到患者口干？這些看似瑣碎的細(xì)節(jié)，可能就是決定一個(gè)制劑能否走出實(shí)驗(yàn)室、走進(jìn)病房的關(guān)鍵卡點(diǎn)。另外，我們自己也要持續(xù)升級(jí)：主動(dòng)了解藥品監(jiān)管科學(xué)的要求，學(xué)習(xí)納米材料、人工智能等交叉學(xué)科進(jìn)展，打造一支既懂臨床又懂研發(fā)的復(fù)合型團(tuán)隊(duì)。這樣才能當(dāng)好這個(gè)“把關(guān)人”。

第三，做院企融合的“價(jià)值共創(chuàng)者”。近年來，從國家到地方都在推動(dòng)產(chǎn)醫(yī)協(xié)同、成果轉(zhuǎn)化。藥師要從傳統(tǒng)的“發(fā)藥人”轉(zhuǎn)型為能夠深度嵌入多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的“復(fù)雜用藥系統(tǒng)架構(gòu)師”。我們要主動(dòng)參與到臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中去，用證據(jù)為創(chuàng)新制劑的臨床價(jià)值說話。當(dāng)我們能夠向研發(fā)者、審評(píng)者和監(jiān)管者提供來自臨床的真實(shí)用藥數(shù)據(jù)、患者偏好，為新型制劑的醫(yī)保準(zhǔn)入、臨床指南更新、個(gè)體化用藥決策提供證據(jù)時(shí)，醫(yī)院藥師就成為了創(chuàng)新轉(zhuǎn)化中不可或缺的一環(huán)。

創(chuàng)新從來不是一個(gè)人的獨(dú)角戲，而是一群人的接力賽。基礎(chǔ)研究、制劑開發(fā)、臨床評(píng)價(jià)、政策研究——各司其職、緊密協(xié)作，才能跑好創(chuàng)新轉(zhuǎn)化這一程。

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