撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

碳水化合物（糖類）是構(gòu)成生命的四大基礎(chǔ)分子（核酸、蛋白、糖類、脂質(zhì)）之一，參與能量供應(yīng)、細(xì)胞構(gòu)建、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等關(guān)鍵生命活動。但長期以來，由于糖分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、柔性高，科學(xué)家一直難以獲得其高分辨率的三維結(jié)構(gòu)，這成為了“糖生物學(xué)”（Glycobiology）的研究瓶頸。

2026 年 4 月 20 日，深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院/深圳灣實驗室/清華大學(xué)顏寧院士、清華大學(xué)李張強、王彤彤等人在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上發(fā)表了題為：CryoSeek identification of glycofibrils with diverse compositions and structural assemblies 的研究論文，該論文此前已于 2025 年 10 月在預(yù)印本平臺 bioRxiv 上線。

該研究利用他們此前開發(fā)的“酷尋”（CryoSeek）策略鑒定了具有多樣組成與結(jié)構(gòu)組裝的糖纖維，進一步展示了 CryoSeek 策略在發(fā)現(xiàn)自然界中未知納米級生物結(jié)構(gòu)的強大能力；提供了糖纖維從“蛋白質(zhì)為主”到“純糖”的連續(xù)結(jié)構(gòu)譜系；強調(diào)了糖類不僅僅是簡單的能量物質(zhì)或修飾標(biāo)簽，它們本身就可以作為信息分子和結(jié)構(gòu)骨架，主導(dǎo)復(fù)雜生物結(jié)構(gòu)的組裝，這為糖生物學(xué)（Glycobiology）開辟了新的研究方向。

冷凍電鏡（cryo-EM）技術(shù)帶來了分辨率革命，讓我們能夠以原子級的高分辨率觀察并描繪蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。而基于人工智能（AI）的 AlphaFold 等工具實現(xiàn)了對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的快速且精準(zhǔn)的預(yù)測。從歷史上來看，結(jié)構(gòu)生物學(xué)（Structural Biology）一直專注于研究已知物質(zhì)。而現(xiàn)在，結(jié)構(gòu)生物學(xué)正經(jīng)歷著一種范式轉(zhuǎn)變——從靶向結(jié)構(gòu)確定到結(jié)構(gòu)引導(dǎo)的發(fā)現(xiàn)先前未被表征的生物實體。而冷凍電鏡的高分辨率能力以及人工智能的結(jié)構(gòu)預(yù)測能力，為探索完全未知的生物實體提供了前所未有的機會。

2024 年，顏寧團隊在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）發(fā)表論文，報道了酷尋（CryoSeek）這一研究策略，該策略利用冷凍電鏡（cryo-EM）從任何可獲取的來源發(fā)現(xiàn)新的生物實體，并輔以人工智能（AI）輔助的數(shù)據(jù)處理和生物信息學(xué)分析。

利用 CryoSeek 策略，研究團隊對清華荷塘（Tsinghua Lotus Pond，簡稱TLP）的濾過水樣進行觀察分析，發(fā)現(xiàn)了豐富多樣的生物大分子，其中長短、粗細(xì)不一的纖維狀結(jié)構(gòu)在占據(jù)主導(dǎo)地位。例如，其中兩種螺旋糖蛋白纖維——TLP-1a和TLP-1b，直徑約為 8 nm，具有獨特的形狀和厚度，來自未知物種，研究團隊認(rèn)為，其很可能是某種細(xì)菌用于物質(zhì)遞送和輔助運動的菌毛。

在這項發(fā)表于Cell Chemical Biology的新研究中，研究團隊利用CryoSeek 策略，從清華荷塘（TLP）水樣中發(fā)現(xiàn)的 5種新型糖纖維——TLP-0、TLP-2、TLP-3、TLP-4b、TLP-IPT，并解析了其高分辨率結(jié)構(gòu)（分辨率在 3.0-3.5? 之間），足以看清原子級細(xì)節(jié)，所有這些纖維都被密集的糖殼（glycoshell）所包裹，但其核心蛋白成分的占比和形態(tài)卻千差萬別，展現(xiàn)了從完全由蛋白質(zhì)構(gòu)成到完全由糖類構(gòu)成的連續(xù)性結(jié)構(gòu)多樣性，進而揭示了糖類在生物大分子組裝中前所未有的核心作用。

• TLP-IPT：核心是串聯(lián)的、類似免疫球蛋白的折疊蛋白結(jié)構(gòu)域（IPT 結(jié)構(gòu)域），像一串珠子，但纖維的組裝穩(wěn)固性完全依賴于結(jié)構(gòu)域之間延伸出的糖鏈的相互作用。

• TLP-4b：與顏寧團隊之前發(fā)現(xiàn)的 TLP-4a 類似，核心是四肽重復(fù)序列構(gòu)成的線性肽鏈，但糖鏈分支更多、更復(fù)雜。每個重復(fù)單元上連接的三條糖鏈，共包含至少 87 個糖基單元，它們相互交織，支撐起整個纖維的穩(wěn)定螺旋結(jié)構(gòu)。

• TLP-3：核心是由三條鏈組成的“三螺旋”結(jié)構(gòu)，每條鏈由簡單的三肽重復(fù)序列構(gòu)成，完全被厚厚的糖鏈包裹。

• TLP-2：核心是最簡單的二肽重復(fù)序列，其糖鏈可能通過一種不常見的“磷酸糖基化”方式連接在絲氨酸上。

• TLP-0：這是該研究最具顛覆性的發(fā)現(xiàn)——一種完全不含任何蛋白質(zhì)成分，純粹由糖分子組裝而成的纖維。它的存在直接證明了糖分子無需蛋白質(zhì)作為“骨架”，自身就能折疊并形成高度有序的高級結(jié)構(gòu)。

研究團隊進一步揭示，糖介導(dǎo)的相互作用（Glycan-mediated interactions）是所有這些不同纖維能夠組裝起來的關(guān)鍵力量，即使在那些含有蛋白質(zhì)核心的纖維中，糖鏈之間廣泛的氫鍵和堆積作用，也是維持纖維整體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的主要力量。

這也表明了糖類本身就具備形成復(fù)雜、有序的高階結(jié)構(gòu)（high-order structure）的能力，從而顛覆了傳統(tǒng)上認(rèn)為蛋白質(zhì)是生物結(jié)構(gòu)主要構(gòu)建者的觀念。

這項研究具有多個重要意義——

• 結(jié)構(gòu)突破：首次系統(tǒng)性地獲得了多種復(fù)雜糖原纖維的高分辨率結(jié)構(gòu)，攻克了糖結(jié)構(gòu)解析的難題。

• 認(rèn)知顛覆：TLP-0 的發(fā)現(xiàn)徹底改變了“高級生物結(jié)構(gòu)必須由蛋白質(zhì)或核酸主導(dǎo)”的傳統(tǒng)觀念，揭示了糖分子獨立形成復(fù)雜結(jié)構(gòu)的巨大潛力，為糖生物學(xué)（Glycobiology）開辟了新的研究方向。

• 范式創(chuàng)新：CryoSeek 策略展示了一種“結(jié)構(gòu)優(yōu)先”的發(fā)現(xiàn)新范式，即不依賴已知序列信息，直接通過結(jié)構(gòu)解析來發(fā)現(xiàn)自然界中未知的生物分子，為探索生命“暗物質(zhì)”打開了新窗口。

該研究中發(fā)現(xiàn)的這些獨特的糖纖維可能來源于尚未鑒定的微生物，它們的功能尚不清楚，或許在細(xì)胞粘附、信號識別或環(huán)境適應(yīng)中發(fā)揮功能。未來，對它們起源和功能的探索，不僅將拓展我們對生命多樣性的理解，也可能為新材料設(shè)計、仿生學(xué)乃至藥物開發(fā)帶來全新靈感。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(26)00078-4