膿毒癥是由感染引發(fā)的危及生命的器官功能障礙綜合征，全球每年約5000萬病例，是重癥監(jiān)護(hù)室患者死亡的主要原因。目前臨床治療主要依賴支持性措施，缺乏有效的靶向治療藥物。樹突狀細(xì)胞作為連接先天性和適應(yīng)性免疫的核心調(diào)節(jié)細(xì)胞，在膿毒癥 pathogenesis 中發(fā)揮重要作用，但其功能失調(diào)的分子機(jī)制尚不明確。前列腺素作為花生四烯酸代謝產(chǎn)生的小分子脂質(zhì)，在免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵作用，但其在膿毒癥發(fā)病過程中的具體功能仍有待闡明。

近日，天津醫(yī)科大學(xué)余鷹/申毓軍/周潔團(tuán)隊(duì)在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊發(fā)表了題為《Thromboxane receptor activation in dendritic cells mitigates sepsis by suppressing S100a8/a9-mediated neutrophil recruitment》的研究論文。該研究通過單細(xì)胞測(cè)序、條件性基因敲除小鼠和納米藥物遞送系統(tǒng)，揭示了血栓素受體在樹突狀細(xì)胞中調(diào)控膿毒癥免疫應(yīng)答的新機(jī)制。

研究者首先通過分析膿毒癥患者外周血單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞比例與疾病嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)。血栓素受體（TP）在膿毒癥患者樹突狀細(xì)胞中的表達(dá)明顯降低，且與SOFA評(píng)分負(fù)相關(guān)。在盲腸結(jié)扎穿孔和脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠模型中，樹突狀細(xì)胞特異性TP缺失導(dǎo)致小鼠死亡率升高、血清炎癥因子水平增加、肺血管通透性增強(qiáng)和肺損傷加重。將TP缺失樹突狀細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移至野生型小鼠同樣加重膿毒癥病情。

單細(xì)胞測(cè)序分析顯示，TP缺失樹突狀細(xì)胞導(dǎo)致脾臟中性粒細(xì)胞比例顯著升高。體外趨化實(shí)驗(yàn)證實(shí)，膿毒癥小鼠來源的樹突狀細(xì)胞促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移，TP缺失進(jìn)一步增強(qiáng)這一效應(yīng)。轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，TP缺失樹突狀細(xì)胞中S100a8和S100a9表達(dá)顯著上調(diào)，且與膿毒癥患者樹突狀細(xì)胞中TP表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。使用S100a8/a9拮抗劑paquinimod可消除TP缺失樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化增強(qiáng)。

通過構(gòu)建樹突狀細(xì)胞特異性S100a9敲除小鼠及TP/S100a9雙敲除小鼠，研究者證實(shí)S100a9缺失完全逆轉(zhuǎn)了TP缺失引起的小鼠死亡率升高、炎癥因子增加和中性粒細(xì)胞浸潤。S100a8/a9主要通過TLR4受體發(fā)揮作用，TLR4抑制劑Resatorvid顯著改善TP缺失小鼠的生存率，降低脾臟中性粒細(xì)胞數(shù)量，減少肺部中性粒細(xì)胞胞外陷阱形成和肺損傷，而RAGE抑制劑FPS-ZM1則無此效應(yīng)。

機(jī)制研究表明，TP通過Gαβ/磷脂酶Cβ/二酰甘油信號(hào)通路激活蛋白激酶Cδ，進(jìn)而促進(jìn)Stat1磷酸化。活化的Stat1抑制S100a8/a9的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。TP缺失導(dǎo)致PKCδ-Stat1信號(hào)通路活性降低，解除了對(duì)S100a8/a9的轉(zhuǎn)錄抑制作用。免疫共沉淀證實(shí)PKCδ與Stat1存在直接相互作用，PKCδ抑制劑rottlerin可阻斷TP激動(dòng)劑誘導(dǎo)的Stat1磷酸化。

為開發(fā)靶向治療策略，研究者設(shè)計(jì)了可特異性結(jié)合樹突狀細(xì)胞的十二肽DCpep，并將其與TP激動(dòng)劑U-46619組裝形成納米藥物DCpep-U-46619。該納米藥物在體內(nèi)選擇性靶向樹突狀細(xì)胞，具有良好的生物安全性。膿毒癥小鼠在造模后2小時(shí)或24小時(shí)開始給予DCpep-U-46619治療，均顯著提高生存率，降低炎癥因子水平，減少脾臟中性粒細(xì)胞浸潤和肺部NET形成，減輕肺損傷，而這些保護(hù)效應(yīng)在TP缺失小鼠中消失。

READING

BioPeers

歡迎關(guān)注本公眾號(hào)，所有內(nèi)容歡迎點(diǎn)贊，推薦??，評(píng)論，轉(zhuǎn)發(fā)~

如有錯(cuò)誤、遺漏、侵權(quán)或商務(wù)合作請(qǐng)私信小編~~

歡迎大家投稿課題組 研究進(jìn)展 、招聘及招生宣傳~

所有文章只為科普、科研服務(wù)，無商業(yè)目的~