全球范圍內(nèi)，每1000名新生兒中就有2-3人受先天性聽力損失困擾，其中高達(dá)60%的病例由遺傳突變導(dǎo)致。在遺傳性耳聾中，OTOF基因突變引起的常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9），雖僅占遺傳性耳聾的2%-8%，卻在兒童先天性聽神經(jīng)病譜系障礙中占比高達(dá)41%。

這類患者因內(nèi)耳關(guān)鍵蛋白功能缺失，一出生便面臨重度至極重度的雙耳聽力喪失，常規(guī)助聽器、人工耳蝸僅能提供有限幫助，且此前全球范圍內(nèi)沒有獲批的根治性治療手段，無數(shù)患者終身被困在無聲世界。

而一項最新發(fā)布的國際多中心臨床試驗結(jié)果，為這一群體帶來了重獲聽力的真正曙光。

日前，一篇發(fā)表在國際頂級期刊Nature上、題為Multicentre gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years的研究，發(fā)布了迄今為止全球樣本量最大、隨訪時間最長、年齡覆蓋最廣的遺傳性耳聾基因治療臨床試驗成果。

該研究由復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來、李華偉團隊領(lǐng)銜，聯(lián)合哈佛醫(yī)學(xué)院麻省眼耳醫(yī)院Zheng-Yi Chen教授團隊，以及國內(nèi)8家臨床中心共同完成，用扎實的臨床數(shù)據(jù)證實了基因治療根治這類耳聾的長期安全性與有效性。

這項單臂、多中心臨床試驗，從3193名受試者中完成嚴(yán)格篩選，最終納入42 名攜帶OTOF致病/疑似致病突變的重度-全聾患者，年齡跨度從0.8歲到32.3歲，首次覆蓋了嬰幼兒、兒童、青少年和成人全年齡段，打破了此前同類研究僅納入兒童患者的局限。

所有患者均通過微創(chuàng)耳內(nèi)鏡手術(shù)，單次向內(nèi)耳注射攜帶人OTOF編碼轉(zhuǎn)基因的1型腺相關(guān)病毒載體（AAV1-hOTOF），研究設(shè)置了3個劑量梯度，其中36人接受單耳給藥，6人接受雙耳給藥，總計48只治療耳，隨訪時間最長達(dá)2.5年，中位隨訪時間52周。

研究的主要終點為治療后 6 周內(nèi)的劑量限制性毒性，次要終點全面評估治療的長期療效與不良事件發(fā)生情況。

安全性是基因治療臨床應(yīng)用的核心前提，這項研究交出了令人安心的答卷。整個隨訪期內(nèi)，未觀察到任何劑量限制性毒性，也未發(fā)生任何與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

絕大多數(shù)不良事件為1-2級的輕微反應(yīng)，僅3例患者出現(xiàn)3級中性粒細(xì)胞計數(shù)下降，所有病例均無發(fā)熱、感染等相關(guān)臨床癥狀，且血象異常可自行完全緩解。

治療后最常見的實驗室檢查異常為淋巴細(xì)胞計數(shù)升高（45%）、膽固醇水平升高（43%），均為一過性反應(yīng)；耳部相關(guān)不良事件發(fā)生率極低，僅3例出現(xiàn)1級眩暈，1例出現(xiàn)2級中耳炎，均經(jīng)對癥處理或自行完全痊愈，未留下任何后遺癥。

免疫相關(guān)檢測進(jìn)一步驗證了療法的長期安全性：97%的患者在治療后13周，針對AAV1衣殼的T細(xì)胞反應(yīng)為陰性，85%的受試者治療后體內(nèi)載體DNA 檢測為陰性，未出現(xiàn)持續(xù)的全身免疫反應(yīng)。

在療效層面，研究數(shù)據(jù)實現(xiàn)了歷史性突破。治療后，90%的受試者（38/42）、90%的治療耳（43/48）實現(xiàn)了明確的聽力恢復(fù)，部分患者最早在治療后5天就報告能感知到外界聲音。

聽力改善呈現(xiàn)出“快速起效、持續(xù)穩(wěn)步提升”的特點：治療后6周內(nèi)，患者就出現(xiàn)了顯著的聽力提升，這一階段的改善幅度占到了 2.5年總獲益的40%以上；在后續(xù)長達(dá)2.5年的隨訪中，患者的聽力水平仍保持持續(xù)向好的穩(wěn)定趨勢，未出現(xiàn)療效衰減。

客觀聽覺電生理檢測顯示，患者的聽性腦干反應(yīng)（ABR）閾值從基線時的＞97±1dB nHL（正常聽力水平），在治療后1年、1.5年、2年、2.5年分別降至 54±3、51±3、50±3、42±5dB nHL；行為測聽閾值從基線時的＞96±3dB HL，降至2.5年時的37±5dB HL。

更令人振奮的是，有受試者在2.5年隨訪時達(dá)到了正常聽力水平，ABR、聽覺穩(wěn)態(tài)反應(yīng)（ASSR）和行為測聽閾值分別低至25dB nHL、25dB nHL和16dB HL，實現(xiàn)了從全聾到正常聽力的跨越。

聽力恢復(fù)參與者從基線到2.5年期間的言語問卷和測試

比“聽到聲音”更重要的，是患者言語感知與表達(dá)能力的全面恢復(fù)，這也是解決先天性耳聾患者語言發(fā)育障礙、回歸正常生活的核心。隨著聽力的持續(xù)穩(wěn)定恢復(fù)，患者的言語能力呈現(xiàn)漸進(jìn)式的顯著提升，且隨訪時間越長，改善效果越突出。

評估聽覺功能的聽覺行為分級（CAP）評分，從基線的0-1級（僅能感知環(huán)境聲音或完全無反應(yīng)），提升至2年、2.5年時的中位數(shù)7級；2年時，88%的患者無需借助任何助聽設(shè)備，就能達(dá)到6級以上（無需讀唇即可理解日常對話），75%的患者達(dá)到最高7級，實現(xiàn)了無障礙接打電話的核心需求。

評估言語清晰度的言語可懂度分級（SIR）評分，從基線的1級（言語無法被理解），提升至2年、2.5年時的中位數(shù)5級；2年時63%、2.5年時75%的患者達(dá)到最高5級，連貫言語能被所有聽者輕松理解。

在安靜環(huán)境中，患者的雙音節(jié)詞識別率從基線的0%，提升至2.5年時的中位數(shù)95.3%；即使在嘈雜的日常環(huán)境中，患者的言語識別能力也實現(xiàn)了質(zhì)的飛躍，真正完成了從“聽不到”到“聽得清、能交流、可融入”的徹底改變。

研究還同時證實，接受雙耳治療的患者，在嘈雜環(huán)境下的聽覺和言語表現(xiàn)顯著優(yōu)于單耳治療者，為未來的雙耳給藥策略提供了直接的臨床證據(jù)。

研究團隊還進(jìn)一步探索了影響治療效果的關(guān)鍵因素，篩選出了可預(yù)測療效的核心生物標(biāo)志物，為未來的臨床精準(zhǔn)治療提供了重要依據(jù)。

首先是年齡因素：0.5-18歲的未成年患者，聽力改善幅度顯著優(yōu)于成人，其中0.5-3歲的嬰幼兒治療有效率達(dá)到100%，3-8歲兒童有效率92%，8-18歲青少年有效率 60%；而納入研究的3名成人患者（20.4歲、29.2歲、32.3歲）中，2人實現(xiàn)了明確的聽力恢復(fù)，盡管改善幅度不及未成年患者，但32.3歲的成人患者在治療后52周，ABR閾值仍改善了27dB，安靜環(huán)境下單音節(jié)識別率從基線的2%提升至56%。

這一結(jié)果打破了“成年后聽覺系統(tǒng)可塑性喪失、無法通過治療恢復(fù)聽力”的傳統(tǒng)認(rèn)知，證實了人類聽覺系統(tǒng)的靈活性遠(yuǎn)超此前預(yù)期。其次是基線內(nèi)耳功能：治療前畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE，評估內(nèi)耳外毛細(xì)胞功能的核心指標(biāo)）可引出的數(shù)量越多、信噪比越高，患者的聽力恢復(fù)效果越好；而基線無DPOAE引出的耳朵，治療有效率僅為40%，這一發(fā)現(xiàn)提示基線DPOAE可作為療效預(yù)測的重要無創(chuàng)生物標(biāo)志物。

此外，OTOF變異類型也與恢復(fù)程度相關(guān)：攜帶雙等位非截短型OTOF變異的患者，聽力恢復(fù)效果優(yōu)于攜帶截短型變異的患者，但值得注意的是，不同變異類型的患者，治療總有效率無顯著差異（88%-94%），意味著絕大多數(shù)OTOF 突變相關(guān)的耳聾患者，都有機會從該療法中獲益。

同時，研究未觀察到3個劑量組之間存在明顯的劑量依賴性療效差異，這為未來探索更低治療劑量、降低生產(chǎn)成本與治療風(fēng)險、擴大療法可及性提供了重要依據(jù)。

從治療機制來看，這項療法實現(xiàn)了對耳聾的根源性修復(fù)。OTOF基因編碼的otoferlin蛋白，是內(nèi)耳內(nèi)毛細(xì)胞中負(fù)責(zé)突觸囊泡釋放、將聲音信號轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號傳遞給大腦的核心“開關(guān)”。

當(dāng)OTOF發(fā)生雙等位致病突變時，otoferlin蛋白功能完全缺失，聲音信號無法傳遞到大腦聽覺中樞，患者一出生便陷入無聲世界，而常規(guī)的人工耳蝸無法解決神經(jīng)信號傳遞的根本缺陷，治療效果有限。

AAV1-hOTOF基因療法，正是通過安全的腺相關(guān)病毒載體，將正常的OTOF基因精準(zhǔn)遞送到內(nèi)耳毛細(xì)胞中，讓細(xì)胞重新合成有功能的otoferlin蛋白，重啟聲音信號的生理傳遞通路，僅需單次注射，就能實現(xiàn)長期的聽力修復(fù)效果。

這項研究是遺傳性耳聾基因治療領(lǐng)域的里程碑式突破，它不僅用全球最大規(guī)模的臨床樣本、最長的隨訪時間，證實了AAV1-hOTOF基因療法的長期安全性與穩(wěn)定療效，更將治療的適用人群從低齡兒童拓展到了成人，為全球數(shù)百萬OTOF相關(guān)耳聾患者帶來了根治疾病的希望。

當(dāng)然，研究也存在一定的局限性，比如劑量探索范圍較窄、超2年長期隨訪的樣本量仍有限，仍有約10%的患者對治療無反應(yīng)，其背后的分子機制還需要進(jìn)一步探索。

研究團隊表示，未來將繼續(xù)對受試者進(jìn)行長期隨訪，同時計劃啟動海外臨床試驗，還將進(jìn)一步拓展基因治療的適用范圍，開發(fā)針對其他類型遺傳性耳聾的基因治療與基因編輯技術(shù)，讓更多類型的耳聾患者也能迎來重獲聽力的機會。

對于無數(shù)被遺傳性耳聾困住的家庭而言，“聽見世界、開口說話”不再是遙不可及的夢想，內(nèi)耳基因治療的時代，正在為他們打開有聲世界的大門。

參考資料：

[1]Jiang, L., Cheng, X., Lv, J. et al. Multicentre gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10393-y

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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