搜狐科技《思想大爆炸——對話科學家》欄目第154期，對話中國科學院深圳先進技術研究院研究員朱英杰、副研究員陳子君。

嘉賓簡介：

朱英杰，中國科學院深圳先進技術研究院研究員，深圳市藥物成癮重點實驗室主任；國家杰出青年基金獲得者、深圳市國家級領軍人才。主要研究方向為大腦獎賞環(huán)路及其在藥物成癮等神經(jīng)精神疾病中的作用機制和干預策略研發(fā)。

陳子君，中國科學院深圳先進技術研究院副研究員，深圳市鵬城孔雀計劃高層次人才。主要研究方向為代謝信號與獎賞行為的相互調控機制，獲得中國科學院特別研究助理、國家自然科學基金委等項目資助。

• GLP-1類藥物并非僅通過改善體重或代謝狀態(tài)間接降低飲酒，而是能夠在中樞獎賞系統(tǒng)直接抑制酒精誘發(fā)的多巴胺信號，從而削弱酒精的獎賞效應。

• 所有成癮行為最終都指向大腦同一個“獎賞系統(tǒng)”，這個系統(tǒng)原本負責驅動我們去追求美好的事物，而成癮物質正是通過劫持這個系統(tǒng)產(chǎn)生作用。如果能間接調控這個系統(tǒng)，理論上就能影響各種成癮行為。

• 接下來的研究重點是“成癮和抑郁之間的關系”。通過探索大腦的神經(jīng)環(huán)路、分子細胞機制，從而找到能阻斷這種關聯(lián)的方法，或者測試某些藥物對這類人群是否有效。

出品｜搜狐科技

作者｜周錦童

在減肥圈，以司美格魯肽為代表的GLP-1類藥物早已是“封神”般的存在，它憑借著強大的抑制食欲和降糖效果，讓全球數(shù)百萬使用者輕松甩掉贅肉。

然而，這款早已“出圈”的藥物，仍在不斷解鎖新的醫(yī)學潛能。

中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所/深港腦科學創(chuàng)新研究院研究員朱英杰、副研究員陳子君團隊聯(lián)合多所高校及醫(yī)院研究人員發(fā)現(xiàn)，這類藥物不僅能降糖減重，還能抑制酒精成癮，減少飲酒行為。

相關研究已發(fā)表在Neuron《神經(jīng)元》期刊上。

GLP-1類藥物是如何幫助戒酒的？具體機制是什么？這一發(fā)現(xiàn)對理解其他物質成癮有什么借鑒意義？帶著這些問題，搜狐科技對話了中國科學院深圳先進技術研究院研究員朱英杰和副研究員陳子君。

GLP-1類藥物如何讓小鼠“不想喝酒”

朱英杰首先分享了團隊是如何關注到GLP-1類藥物與酒精成癮之間的關聯(lián)的。

“我們團隊在2024年報導了GLP-1類藥物的減肥機制，以往對GLP-1類藥物作用機制的研究大多集中在下丘腦，但我們發(fā)現(xiàn)大腦外側隔核中的GLP-1R陽性神經(jīng)元發(fā)揮了關鍵作用，這也是與獎賞相關的腦區(qū)?！?/p>

由于酒精也是通過激活大腦獎賞系統(tǒng)產(chǎn)生獎賞效應并導致成癮的，所以朱英杰團隊推測該類藥物可能同樣可以調控酒精攝入的行為，于是設計了實驗驗證。現(xiàn)在也有一些大型藥企正在開展該類藥物的大規(guī)模臨床試驗。

“我們的這個工作主要講述的是GLP-1類藥物降低了酒精的獎賞效率，簡單來說就是吃完藥喝酒沒有那么嗨了，當然不排除另一種可能性，藥物可能通過調控多巴胺系統(tǒng)，影響前額葉的沖動控制能力，從而幫助控制飲酒行為，這就不僅僅是獎賞了?！?/p>

目前酒精成癮缺乏有效的藥物干預手段，在朱英杰看來，GLP-1類藥物在這一領域有很大的潛力。因為這個是已經(jīng)上市的藥，而且已經(jīng)證明臨床效果比較好，雖然有一些副作用，但整體是安全可控的。

因此，這款藥品在后端的表現(xiàn)會非常出色，而他們團隊主要工作還是在前端進行科學原理的探索。

此外，陳子君還介紹了小鼠實驗。開始小鼠需要做一些任務，比如poke（戳）一個小洞才可以獲得酒精的獎賞，開始它樂此不疲地反復戳洞。

但在使用了GLP-1類藥物（利拉魯肽）后小鼠不僅飲酒量明顯下降，而且為了獲取酒精所付出的努力也顯著減少，甚至不再愿意進行此類操作；此外，在自由選擇飲水或酒精的情況下，藥物還使小鼠對酒精的偏好從原本可能高達90%的攝入比例大幅下降。

“總體來看，GLP-1類藥物顯著降低了小鼠的飲酒動機和飲酒偏好。”陳子君如是說。

研究采用了一系列技術來破解環(huán)路機制：首先通過小鼠行為學模型來確認GLP-1類藥物能顯著降低飲酒行為；接著利用轉基因敲除小鼠全身去除GLP-1受體，發(fā)現(xiàn)藥物失去作用，從而驗證了受體的必要性；然后通過病毒介導的腦區(qū)特異性表達，在全身敲除的背景下僅在外側隔核等目標腦區(qū)重新表達受體，使藥物效果恢復，從而定位關鍵腦區(qū)。

最后結合光遺傳學、化學遺傳學以及膜片鉗等技術，精細地激活或抑制特定腦區(qū)的神經(jīng)元，直接操縱神經(jīng)環(huán)路并觀察飲酒行為變化?？梢哉f，這些技術從行為到受體、從腦區(qū)到環(huán)路，系統(tǒng)解析了藥物調控飲酒行為的神經(jīng)機制。

“我們利用膜片鉗技術來觀測到神經(jīng)細胞對GLP-1類藥物的電活動響應，我們還用了北大李毓龍教授團隊開發(fā)的多巴胺探針來檢測酒精誘發(fā)的多巴胺釋放情況。”朱英杰補充道。

結果發(fā)現(xiàn)，正常情況下小鼠喝酒或注射酒精后會引發(fā)多巴胺釋放（這是經(jīng)典的獎賞信號），但給予GLP-1類藥物后，多巴胺釋放的幅度顯著下降，說明該藥物并非僅通過改善體重或代謝狀態(tài)間接降低飲酒，而是能夠在中樞獎賞系統(tǒng)直接抑制酒精誘發(fā)的多巴胺信號，從而削弱酒精的獎賞效應。

對理解其他物質成癮或行為成癮有借鑒意義

不過，陳子君稱當前使用的GLP-1類藥物利拉魯肽產(chǎn)生的改變只是暫時性的，給藥大概24小時后，效果就會回到基線水平。但這正好說明藥物代謝后作用就消失，也是藥物安全性的表現(xiàn)。

“GLP-1類藥物在不斷進步，有效時間也越來越長，我們使用的算是二代藥物，它的作用時間是一天，但像司美格魯肽、替爾泊肽等藥物可以一周打一次，理論上打一針可以讓小鼠一周內飲酒量都下降，不過這方面的實驗我們還沒有開展。”陳子君如是說。

理論上來說，GLP-1類藥物還可以與傳統(tǒng)的心理行為干預、納曲酮等藥物聯(lián)合使用。但因為不同患者一致性有很大區(qū)別，每個人喝酒的情況都不完全一樣，所以各種綜合的方式都是需要的，聯(lián)合效果會不會更好也是未來值得探索的問題。

不僅如此，這一發(fā)現(xiàn)對理解其他物質成癮或行為成癮也有借鑒意義。

朱英杰解釋道：“因為所有成癮行為最終都涉及到大腦‘獎賞系統(tǒng)’的功能紊亂，這個系統(tǒng)原本負責驅動我們去追求美好的事物，而毒品等其他成癮物質正是通過劫持這個系統(tǒng)產(chǎn)生作用。如果能間接調控這個系統(tǒng)，理論上就能影響各種成癮行為?！?/p>

“在我們文章發(fā)表后幾周，美國團隊也報道了這個藥品對可卡因成癮有治療緩解作用，此外，一些用動物模型做研究的一些文章，也證實了該藥物對尼古丁和嗎啡類成癮同樣有效?！标愖泳a充道。

這項研究從2022年底開始進行，到文章發(fā)表時大約用了四年的時間，但這建立在實驗室此前對外側隔核腦區(qū)以及藥物成癮長達十余年的長期研究基礎之上。

談及研究中最大的技術瓶頸時，陳子君表示：“研究的核心是外側隔核腦區(qū)內部兩個不同亞區(qū)之間的神經(jīng)連接，但這兩個亞區(qū)距離非常近，屬于精細結構，需要極高的操作精度來研究它們之間的突觸聯(lián)系。我們主要采用了膜片鉗技術，并結合多種精細的實驗操作，才克服了這一高精度的空間定位難題，花費了大量的時間。”

繼續(xù)解碼大腦獎賞系統(tǒng)

探尋成癮抑郁關聯(lián)

朱英杰的研究重點之一是毒品、新精神活性物質以及青少年濫用處方藥等問題。他稱國家層面已經(jīng)列管了不少新出現(xiàn)的濫用物質如新精神活性物質和處方藥。他的實驗室則致力于理解這些物質成癮的大腦機制并開發(fā)相應的干預策略。

他的另一個研究方向則是基于對成癮機理的理解，開發(fā)新型的非成癮性止痛藥物。現(xiàn)在臨床鎮(zhèn)痛嚴重依賴于阿片類藥物，如嗎啡、芬太尼等，容易導致濫用和成癮。美國阿片危機每年會造成約8萬人的死亡。

目前他和團隊也在進行一些非阿片類的候選止痛藥物研究，希望未來能推動上市，造福患者。

談及研究初衷，朱英杰稱自己最開始就是對大腦怎么工作的十分感興趣，想弄明白學習記憶、情感究竟是怎么回事，后來就慢慢聚焦到了大腦的“獎賞系統(tǒng)”上。

這方面的研究具有現(xiàn)實意義，有些人感受不到快樂就會抑郁，有些人為了過度追求獎賞刺激就會吸毒、酗酒。所以他想基于對大腦的理解，去開發(fā)一些能幫到這些人的方法，比如藥物、神經(jīng)調控或者心理行為干預等，這也是他一直努力的方向。

接下來他和團隊要研究的一個重點是“成癮和抑郁之間的關系”。比如很多人因為生活不順，遇到挫折而“借酒澆愁”，他們想探索大腦的神經(jīng)環(huán)路、分子細胞機制是什么，從而找到能阻斷這種關聯(lián)的方法，或者測試某些藥物對這類人群是否有效。

對話最后，朱英杰也分享了他的一些建議：“我們一定要保留好奇心，這是在科研中鉆研問題的驅動力，如果沒有興趣，只是為了學位、文章是堅持不久的?！?/p>

“科研中會遇到許多問題，有很多沮喪的時刻，就像朱老師說的那樣，保持好奇心才會有自驅力，愿意做這個事情，也會從里面得到很多樂趣，有了樂趣之后也是一個正向反饋，就會一直想去做這個事情，獲得更多的獎賞。”陳子君如是說。

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