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劑量減半與停藥沒有差異！

撰文丨范智華

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨侵蝕為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病，病變可累及所有含滑膜的關(guān)節(jié)，以手、足最常見。其病理特征是滑膜增生和向外生長(zhǎng)，增生的炎癥組織（血管肉芽翳）破壞關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織，引起關(guān)節(jié)畸形和功能障礙。

據(jù)悉，全球各人種總發(fā)病率為1%~2%，30~50歲為發(fā)病高峰。在我國(guó)，RA患病率約為0.2-0.4%，基于我國(guó)龐大的人口基數(shù)，有不少患者飽受RA之苦[1]。

RA治療百花齊放，怎樣才算完全緩解？

目前，改善疾病的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）是治療RA的常規(guī)治療，可以減緩疾病進(jìn)展并提供癥狀緩解。RA治療方案可以包括常規(guī)合成DMARD（csDMARD）、生物DMARD或靶向合成DMARD（tsDMARD）。其中，常見的csDMARD包括甲氨蝶呤（MTX）、來氟米特（LEF）、柳氮磺吡啶（SSZ）和羥氯喹（HCQ）等抗瘧藥，而生物DMARD通常包括腫瘤壞死因子抑制劑或非腫瘤壞死因子抑制劑。csDMARDs是第一個(gè)批準(zhǔn)用于RA治療的DMARD藥物，是RA最常用的處方治療，并且價(jià)格較為便宜。

的確，隨著RA治療的進(jìn)展，越來越多的患者獲得了臨床緩解。那么，RA患者的臨床緩解如何定義呢？

指南指出，符合以下6項(xiàng)中5項(xiàng)或5項(xiàng)以上并至少連續(xù)2個(gè)月者考慮為臨床緩解：

1.晨僵時(shí)間低于15min；

2.無疲勞感；

3.無關(guān)節(jié)疼痛；

4.無關(guān)節(jié)壓痛或活動(dòng)時(shí)無關(guān)節(jié)痛；

5.無關(guān)節(jié)或腱鞘腫脹；

6.ESR（魏氏法）女性＜30mm/1h，男性＜20mm/1h[2]。

指南建議這些臨床緩解的患者減少csDMARDs的劑量[2]?？紤]到長(zhǎng)期csDMARDs的不良反應(yīng)及患者的生育需求等問題，部分患者也不可避免地產(chǎn)生了停藥需求。雖然減少csDMARDs的劑量與全劑量治療相比更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但也有一定患者減量后維持了緩解。

持續(xù)緩解后是否可以停藥？停藥是否安全？

那么，停藥是否安全？有多高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？基于此背景，挪威的Siri Lillegraven等學(xué)者在一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽試驗(yàn)中評(píng)估了在疾病控制良好的RA患者中，停用csDMARDs與繼續(xù)使用半劑量csDMARDs相比，12個(gè)月內(nèi)疾病活動(dòng)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[3]。該研究發(fā)表在了

JAMA

JAMA Network

這項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽試驗(yàn)納入了根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟2010年標(biāo)準(zhǔn)確診的成年（18-80歲）RA，根據(jù)疾病活動(dòng)評(píng)分（DAS；范圍，0-10，分?jǐn)?shù)越高表示疾病活動(dòng)越大）確定持續(xù)緩解，且納入前至少接受了12個(gè)月或更長(zhǎng)的疾病緩解。

在第一研究期（2013年6月17日入組至2018年6月18日），患者被分配到半劑量或全劑量的csDMARDs。將藥物減至半劑量并在一年內(nèi)保持無發(fā)作的患者有資格進(jìn)入第二（當(dāng)前）研究期（2020年6月26日最后一次訪問），并被隨機(jī)分配到csDMARD停藥或繼續(xù)半劑量。每4個(gè)月隨訪一次，如果疾病活動(dòng)增加，則增加隨訪次數(shù)。如果研究期間疾病復(fù)發(fā)，則恢復(fù)全劑量的csDMARD。

研究的主要終點(diǎn)是在12個(gè)月的隨訪期間，停用csDMARDs或維持穩(wěn)定的半劑量在疾病發(fā)作方面的優(yōu)勢(shì)。發(fā)作被定義為DAS大于1.6，DAS變化大于或等于0.6個(gè)單位，以及2個(gè)或更多關(guān)節(jié)的腫脹。

次要終點(diǎn)包括發(fā)作后達(dá)到緩解、放射學(xué)進(jìn)展（van der Heijde的Sharp評(píng)分每年變化≥1個(gè)單位）和不良事件，根據(jù)情況使用邏輯或線性混合效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

主要和次要療效分析是在參加1次或更多療效評(píng)估的隨機(jī)患者中進(jìn)行的，對(duì)沒有重大方案偏差的患者和使用MTX單藥的患者進(jìn)行主要終點(diǎn)的穩(wěn)健性分析。

劑量減半與停藥沒有差異！

在第1期研究中隨機(jī)接受半劑量治療的78名患者中，有56人有資格參加本次研究，停止與持續(xù)半劑量抗風(fēng)濕治療的患者的基線特征無顯著性差異。停用csDMARD的26名患者中有10名（38.5%）在12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而繼續(xù)使用半劑量的30名患者中有5名（16.7%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)[RD，21.5%（95%CI，?3.4%to 49.7%）]。全部受試者和甲氨蝶呤單藥使用者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似。在停藥組中，復(fù)發(fā)者的中位時(shí)間為179天，半劑量組為133天。

在復(fù)發(fā)后的首次隨訪中，停藥組10名患者中有8名[RD，80.0%（95%CI，44.4%-97.5%）]，半劑量組3名患者中有2名[RD，66.7%（95%CI，9.5%-99.2%）]重新獲得了DAS緩解。84.0%停止治療的患者和69.0%繼續(xù)半劑量治療的患者沒有出現(xiàn)放射性關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展[RD，13.9%（95%CI，-10.6%-38.3%）]。停藥組的不良事件總數(shù)為22例，半劑量組為26例，包括1例嚴(yán)重不良事件（感染）。

對(duì)于在接受半劑量csDMARD治療時(shí)持續(xù)緩解的RA患者，在疾病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)方面，沒有發(fā)現(xiàn)繼續(xù)使用csDMARD半劑量?jī)?yōu)于停藥。盡管停藥組觀察到的復(fù)發(fā)次數(shù)較高，但大多數(shù)患者實(shí)現(xiàn)了1年或更長(zhǎng)時(shí)間的無藥物緩解。數(shù)據(jù)表明，停用csDMARD在某些患者中可能是可行的，并且建議對(duì)無DMARD治療的患者進(jìn)行結(jié)構(gòu)化隨訪，因?yàn)榇蠖鄶?shù)復(fù)發(fā)患者在重新開始全劑量csDMARD后重新獲得緩解。

總的來說，該研究結(jié)果為臨床緩解的RA患者如何治療提供了思路，比起減量，停藥似乎是一種更為經(jīng)濟(jì)且副作用更小的治療方式，期待更多臨床研究以證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]史占軍,呂厚山,許建中,等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷與治療骨科專家共識(shí)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版),2013,5(03):49-52.

[2]Singh J A,Saag K G,Bridges S J,et al.2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis[J].Arthritis Rheumatol,2016,68(1):1-26.DOI:10.1002/art.39480.

[3]Lillegraven S,Paulshus S N,Aga A B,et al.Discontinuation of Conventional Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients With Rheumatoid Arthritis and Excellent Disease Control[J].JAMA,2023,329(12):1024-1026.DOI:10.1001/jama.2023.0492.

本文來源：醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道

責(zé)任編輯：葉子

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