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Keytruda（K藥）的橫空出世，開創(chuàng)了腫瘤免疫治療(IO)的新時(shí)代。

截至目前，全球共獲批上市了26款PD-1/L1單抗藥物，以各公司所公布財(cái)報(bào)口徑計(jì)算，全球PD-1/L1市場(chǎng)規(guī)模于2024年達(dá)525億美元，同比2023年增長(zhǎng)12.3%。其中，默沙東的K藥以294.8億美元銷售額占據(jù)約56%的全球市場(chǎng)份額，并連續(xù)兩年蟬聯(lián)“藥王”寶座；BMS的納武利尤單抗（O藥）以102億美元位居第二，全球市占率19%；頭部四款產(chǎn)品合計(jì)全球市占率超90%。

然而，盡管PD-1抑制劑已經(jīng)如此成功，但其卻并不是完美的：一方面PD-1適應(yīng)癥受限，很多癌種單藥應(yīng)答較弱；另一方面，長(zhǎng)期使用PD-1藥物后，部分患者會(huì)出現(xiàn)耐藥問題，甚至某些患者會(huì)出現(xiàn)原發(fā)性耐藥。

針對(duì)PD-1適應(yīng)癥受限的問題，業(yè)界選擇向雙抗路線進(jìn)行進(jìn)化，康方生物依沃西單抗頭對(duì)頭戰(zhàn)勝K藥，帶動(dòng)PD-1/VEGF靶點(diǎn)成為研發(fā)熱點(diǎn)。如今關(guān)于PD-1耐藥性的問題也開始出現(xiàn)曙光，復(fù)宏漢霖PD-L1 ADC數(shù)據(jù)的披露讓人們看到了破局的希望，ADC極有可能成為PD-1靶點(diǎn)超進(jìn)化的方向。

K藥專利即將于2028年到期，但這并不是PD-1時(shí)代的終結(jié)，而極有可能是新的開始。PD-1這個(gè)神奇的靶點(diǎn)，依然存在無(wú)限的可能。

01

忽如一夜春風(fēng)來(lái)

剛剛結(jié)束的2025年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上，PD-L1 ADC吸引了無(wú)數(shù)人的目光。

在復(fù)宏漢霖披露的HLX43（PD-L1 ADC）的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，HLX43在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者群體中展現(xiàn)出令人矚目的療效。在傳統(tǒng)上難以攻克的胸腺鱗狀細(xì)胞癌(TSCC)患者亞組中，4例患者有3例達(dá)到部分緩解，客觀緩解率（ORR）高達(dá)75%；腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的疾病控制率（DCR）達(dá)到100%。

雖然這僅是一項(xiàng)早期臨床數(shù)據(jù)，距離最終成藥仍有極大的不確定性，但卻依然點(diǎn)燃了業(yè)界對(duì)于PD-1靶點(diǎn)的新期待。如果后續(xù)臨床數(shù)據(jù)延續(xù)當(dāng)下良好的趨勢(shì)，那么PD-1靶點(diǎn)與ADC技術(shù)的結(jié)合無(wú)疑就將是IO療法演進(jìn)的新趨勢(shì)。

在PD-L1 ADC這一領(lǐng)域，復(fù)宏漢霖只能算是跟隨者，被輝瑞收購(gòu)的Seagen才是這一領(lǐng)域的領(lǐng)軍者。在當(dāng)年輝瑞430億美元的收購(gòu)案中，PF-08046054（PD-L1 ADC）是其中極為重要的一項(xiàng)核心資產(chǎn)，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床三期，極有可能成為全球第一款獲批的PD-L1 ADC。

從作用機(jī)制看，PD-L1 ADC的設(shè)計(jì)理念堪稱“一石二鳥”的典范。與傳統(tǒng)PD-1抑制劑單純阻斷免疫檢查點(diǎn)不同，ADC技術(shù)賦予了這類藥物雙重攻擊能力：一方面，其抗體部分仍能阻斷PD-1、PD-L1通路，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性；另一方面，通過內(nèi)化作用將細(xì)胞毒性載荷精準(zhǔn)遞送至腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)直接殺傷。

作用機(jī)制的升維，大幅提升了PD-1靶點(diǎn)的想象空間，而HLX43披露的數(shù)據(jù)再次讓這一技術(shù)路線成為焦點(diǎn)。在轟轟烈烈的研發(fā)浪潮中，全球PD-L1 ADC概念正在被不斷成功驗(yàn)證，價(jià)值開始發(fā)光。

02

新的必爭(zhēng)之地

之所以PD-L1 ADC如此受關(guān)注，最核心的原因在于其有望填補(bǔ)PD-1/L1單抗治療失敗后的巨大市場(chǎng)空白。

臨床數(shù)據(jù)顯示，即使在PD-L1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者中，單藥有效率也僅約40%，而多數(shù)初始響應(yīng)的患者最終會(huì)在12-18個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。這種耐藥困境導(dǎo)致大量患者陷入“后免疫治療時(shí)代”的用藥荒，形成巨大的未滿足臨床需求。

此外，傳統(tǒng)PD-1抑制劑還面臨另一個(gè)根本性限制——其療效高度依賴腫瘤細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)水平。這種生物標(biāo)志物依賴性導(dǎo)致在PD-L1陰性或低表達(dá)的腫瘤類型中，免疫治療單藥效果有限。

然而，PD-L1 ADC通過其載荷的直接殺傷作用，有望突破這些限制。這在復(fù)宏漢霖HLX43的I期臨床中得到初步驗(yàn)證：HLX43的療效不依賴于患者生物標(biāo)志物的表達(dá)狀態(tài)，無(wú)論在鱗狀或非鱗狀NSCLC、腦轉(zhuǎn)移或非腦轉(zhuǎn)移患者，以及EGFR突變或野生型、PD-L1陽(yáng)性或不表達(dá)/低表達(dá)的人群中，均展現(xiàn)出初步臨床療效。

基于上述兩大突破限制的想象力，目前全球范圍內(nèi)各類藥企對(duì)PD-L1 ADC研發(fā)布局越來(lái)越受到重視。

除輝瑞和復(fù)宏漢霖外，映恩生物的全球首款PD-L1/B7H3雙抗ADC（DB-1419）已于2024年9月完成全球首例患者給藥，I/II期臨床在中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞同步開展；康源久遠(yuǎn)的CD47/PD-L1雙抗ADC（JY207b），臨床前數(shù)據(jù)在2024年AACR會(huì)議展示，體外和體內(nèi)模型中顯示良好抗腫瘤活性；博奧信的HER2/PD-L1雙抗ADC（BSI-730）臨床前數(shù)據(jù)顯示與曲妥珠單抗相當(dāng)?shù)慕Y(jié)合活性和內(nèi)吞活性，以及在PD-1/PD-L1阻斷方面等方面都顯示與親本抗PD-L1抗體相當(dāng)?shù)纳锘钚浴?/p>

更為關(guān)鍵的是，PD-L1 ADC有望成為與PD-1抑制劑組成IO療法新基石，甚至成為各MNC新的必爭(zhēng)之地。

傳統(tǒng)化療藥物因毒性問題難以與免疫治療有效聯(lián)合，而ADC技術(shù)通過精準(zhǔn)遞送細(xì)胞毒性藥物，大幅降低系統(tǒng)性毒性，為“ADC+IO”聯(lián)合創(chuàng)造了條件。這種“PD-L1 ADC+PD-1單抗”的組合具有雙重科學(xué)基礎(chǔ)：一方面，PD-L1單抗可阻斷PD-1、PD-L1通路，增強(qiáng)T細(xì)胞活性；另一方面，ADC釋放的細(xì)胞毒性藥物可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)，釋放腫瘤抗原，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫應(yīng)答。

MNC在這一領(lǐng)域的布局則更為激進(jìn)，一系列“ADC+IO”聯(lián)用令人眼花繚亂。默沙東的K藥聯(lián)合Padcev（Nectin-4 ADC）已獲批用于尿路上皮癌一線治療；與吉利德合作推進(jìn)K藥聯(lián)合Trodelvy（Trop2 ADC）一線治療三陰乳腺癌；還與阿斯利康/第一三共合作探索K藥聯(lián)合DS-1062（Trop2 ADC）治療PD-L1低表達(dá)非小細(xì)胞肺癌。百時(shí)美施貴寶的O藥聯(lián)合DS-8201（HER2 ADC）在尿路上皮癌中也展現(xiàn)出不錯(cuò)的數(shù)據(jù)支持。

對(duì)這些吃到PD-1/L1抑制劑時(shí)代紅利的MNC而言，通過將專利懸崖期的PD-1/L1抑制劑與新興ADC聯(lián)合，可實(shí)現(xiàn)“老藥新用”，延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期，而PD-L1 ADC無(wú)疑是商業(yè)價(jià)值最大的。

03

荊棘與曙光

理想是豐滿的，而現(xiàn)實(shí)則充滿挑戰(zhàn)。PD-L1 ADC開發(fā)面臨的首個(gè)技術(shù)挑戰(zhàn)就在于抗體功能的平衡設(shè)計(jì)。

傳統(tǒng)PD-1抑制劑需要高親和力抗體（亞納摩爾級(jí)）以有效阻斷PD-1、PD-L1通路?？墒?，ADC的抗體部分若親和力過高，可能導(dǎo)致其在正常組織的滯留時(shí)間延長(zhǎng)，增加脫靶毒性風(fēng)險(xiǎn)。與之相對(duì)，親和力過低又會(huì)影響腫瘤靶向效率，降低藥物在腫瘤組織的富集。Seagen在開發(fā)PF-08046054時(shí)，就已經(jīng)意識(shí)到這一矛盾，特意對(duì)抗體進(jìn)行工程化改造以降低親和力，尋求療效與安全性的最佳平衡。不過，這種精細(xì)調(diào)整需要仍需大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，顯著增加了研發(fā)復(fù)雜度。

第二個(gè)難點(diǎn)在于劑量選擇的矛盾。已獲批的PD-1/L1單抗臨床劑量通常高達(dá)10mg/kg以上，以確保充分阻斷PD-1、PD-L1通路。然而，ADC因攜帶細(xì)胞毒性載荷，其臨床劑量遠(yuǎn)低于此。以MMAE為載荷的ADC劑量一般在2-3mg/kg，而以拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑為載荷的ADC劑量也僅4-6mg/kg。

這種劑量差異導(dǎo)致在ADC劑量水平下，抗體部分難以實(shí)現(xiàn)充分的免疫檢查點(diǎn)阻斷效果。部分臨床前研究表明，PD-L1 ADC的抗腫瘤活性主要來(lái)自毒素的直接殺傷作用，而非免疫激活。也就是說，當(dāng)前的PD-L1 ADC可能未能充分發(fā)揮其理論上的雙重機(jī)制優(yōu)勢(shì)，更多表現(xiàn)為“披著免疫治療外衣的靶向化療”。所以，如何找到能夠平衡兩者的劑量，亦是一個(gè)挑戰(zhàn)。

此外，安全性風(fēng)險(xiǎn)可能造成PD-L1 ADC的所有研發(fā)前功盡棄。

PD-1/L1在多種正常免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）和非免疫細(xì)胞（上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）中均有表達(dá)。這種廣泛表達(dá)特性也意味著一旦PD-L1 ADC脫靶，ADC的常見毒性如血液學(xué)毒性可能因靶點(diǎn)特性而被放大。同時(shí)，PD-L1 ADC的抗體部分仍保留Fc介導(dǎo)的效應(yīng)功能，可能通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)或補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性(CDC)作用，攻擊表達(dá)PD-L1的正常免疫細(xì)胞，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能紊亂。

綜合來(lái)看，PD-L1的成功難度極大，但如果取得成功，那么這個(gè)藥物必是接近完美的，同時(shí)具備三大核心優(yōu)勢(shì)。

在分子層面，抗體部分可通過親和力成熟技術(shù)、表位選擇性設(shè)計(jì)和Fc區(qū)改造，平衡靶向效率與安全性；連接子技術(shù)需在血液循環(huán)穩(wěn)定性和腫瘤細(xì)胞內(nèi)高效釋放之間找到最佳平衡點(diǎn)，可裂解連接子可能比不可裂解連接子更具優(yōu)勢(shì)；新興載荷如免疫調(diào)節(jié)劑可能通過激活腫瘤微環(huán)境中的免疫應(yīng)答，真正實(shí)現(xiàn)ADC與免疫治療的協(xié)同效應(yīng)。

想要找到如此完美解決方案，絕非一件易事，仍需大量的研究與試驗(yàn)?，F(xiàn)行的方案可能都是錯(cuò)的，但如若有一款藥物驗(yàn)證成功，那么必定成為如當(dāng)年K藥一樣的現(xiàn)象級(jí)藥物。PD-1的故事如何發(fā)展？可能要看PD-L1 ADC這條技術(shù)路線未來(lái)能否走通了。PD-1靶點(diǎn)的超進(jìn)化已經(jīng)開啟，不成功便成仁。

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