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采訪｜泓君

圖文｜張珺玥

編輯｜泓君

當(dāng)回顧過去百年間人類文明的重大科學(xué)突破時(shí)，美國(guó)著名傳記作家沃爾特·艾薩克森在《解碼者》中曾提出過一個(gè)“三層次”框架：第一層是以原子為單位的物理學(xué)革命，它讓人類掌握了核能，并開啟了原子彈的時(shí)代；第二層是以 0 和 1 為語言的信息革命，奠定了數(shù)字世界與硅谷奇跡的基礎(chǔ)；而第三層，則是正在重塑未來的生命科學(xué)革命，尤其是基因編輯技術(shù)，它讓我們第一次有了“編程生命”的可能。

基因編輯在2020年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)，而它的專利之爭(zhēng)至今仍在學(xué)術(shù)界與資本圈掀起波瀾。但要追溯基因編輯技術(shù)真正走向里程碑的時(shí)刻，很多人都會(huì)提到 2013 年發(fā)表在 Science 上的一篇論文——《Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems》。正是這篇論文把 CRISPR-Cas9 從實(shí)驗(yàn)室的概念，推向了在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的應(yīng)用。

圖片來源：nobelprize.org

如果用今天的科技類比，那篇論文就像是生命科學(xué)的“GPT時(shí)刻”，它不僅讓基因編輯進(jìn)入了一個(gè)全新的范式，更為后來的應(yīng)用打開了大門。

本期節(jié)目，我們邀請(qǐng)到了這篇論文的第一作者、現(xiàn)任斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理系及遺傳系助理教授叢樂，他不僅親歷了從“讀基因”到“寫基因”的科研轉(zhuǎn)折，也見證了CRISPR如何在短短十余年間從前沿探索逐步成為一種改變世界的力量。此次，播客主理人泓君與叢樂一同回顧了基因編輯技術(shù)背后的研發(fā)故事，探討它究竟如何為人類未來開啟新的可能，并進(jìn)一步展望基因編輯與人工智能結(jié)合所帶來的廣闊想象空間。

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以下是這次對(duì)話內(nèi)容的精選：

01

基因編輯的研發(fā)之路

泓君： 這一集我又在嘗試突破自己的能力范圍，我們來聊一聊基因編輯以及 AI 在基因編輯領(lǐng)域的應(yīng)用。今天跟我在一起的嘉賓是斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與遺傳學(xué)的助理教授叢樂。叢樂是 2013 年發(fā)表于 Science 的 CRISPR-Cas9 論文的第一作者，這篇論文是把基因編輯技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室概念推向哺乳動(dòng)物細(xì)胞應(yīng)用的一個(gè)里程碑之作。如果用今天科技發(fā)展的比喻，可以把它稱之為基因編輯領(lǐng)域的 GPT 時(shí)刻，也是生命科學(xué)史上最具影響力和劃時(shí)代的研究之一。

這篇論文是由您跟您的導(dǎo)師張鋒來共同完成的，您可不可以講一下當(dāng)時(shí)這篇論文在行業(yè)里面處于一個(gè)什么樣的位置？為什么它對(duì)整個(gè)基因編輯行業(yè)來說至關(guān)重要？

來源：science.org

叢樂：篇論文是跟另外幾個(gè)團(tuán)隊(duì)一起首次證明出CRISPR-Cas9 這個(gè)基因編輯的工具可以編輯人的DNA，在活的人細(xì)胞中進(jìn)行基因的改造，這是我覺得它作為一個(gè)重要科學(xué)或者技術(shù)開發(fā)的里程碑的一個(gè)關(guān)鍵所在。因?yàn)橹?CRISPR-Cas9 這個(gè)系統(tǒng)只存在于微生物中，但能在人的細(xì)胞中去編輯基因組這件事情是在2013年才首次證明了這個(gè)能力。

泓君：所以這可以說是整個(gè)CRISPR-Cas9在人體和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中運(yùn)用的一個(gè)開山之作，也讓基因編輯未來成為了一個(gè)非常便捷的、易被使用的技術(shù)。

叢樂：對(duì)，其實(shí)核心就是三點(diǎn)。第一點(diǎn)是讓所有人都知道我們可以對(duì)人類的細(xì)胞進(jìn)行DNA的改造。第二點(diǎn)是可以用CRISPR-Cas9這樣一個(gè)非常簡(jiǎn)單的技術(shù)進(jìn)行重新編程。之前改造一個(gè)基因都可能需要花巨大的成本和時(shí)間，但因?yàn)橛辛艘粋€(gè)簡(jiǎn)單的、通過合成一段短短的叫CRISPR-Cas9，帶著RNA 序列的手段，就能夠編輯任何的基因序列，這類似于從走路突然到了有馬車，甚至突然到了有火車和飛機(jī)的狀態(tài)，讓基因編輯這件事情有了數(shù)量級(jí)上的成本下降和規(guī)模提升。第三點(diǎn)是這種方法證明了是可以在活細(xì)胞中安全使用的。我們?cè)诰庉嬕粋€(gè)活細(xì)胞前后，都可以去進(jìn)行測(cè)試，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的狀態(tài)是正常，這也說明了它不止是一種個(gè)例，不僅僅是一個(gè)很厲害但難以應(yīng)用落地的技術(shù)。不僅僅是我們，同時(shí)也有其他課題組一起證明了我們是可以在活細(xì)胞中安全、有效的去進(jìn)行CRISPR介導(dǎo)的基因編輯的。我覺得這三點(diǎn)都是非常關(guān)鍵的、讓這個(gè)技術(shù)能夠去打開更廣闊應(yīng)用的支撐。

圖片來源：維基百科

泓君：我們待會(huì)可以詳細(xì)地聊一聊這篇論文跟這個(gè)技術(shù)，包括2020年的諾貝爾學(xué)獎(jiǎng)之爭(zhēng)，以及中間復(fù)雜的專利戰(zhàn)爭(zhēng)。那在此之前，能不能先簡(jiǎn)單介紹一下你自己的經(jīng)歷？我也很好奇是什么讓你在2013年關(guān)注到了那個(gè)領(lǐng)域，并且寫出了這樣一篇論文。

叢樂： 其實(shí)我是在中關(guān)村長(zhǎng)大，從小就很喜歡玩電腦游戲，所以我高考之后進(jìn)入的第一個(gè)專業(yè)其實(shí)是電子工程，在清華我的目標(biāo)是成為一個(gè)游戲設(shè)計(jì)師。但學(xué)了電子一段時(shí)間之后，一方面因?yàn)榧依锶说慕】翟?，另一方面也是我自己在圖書館讀到了一些生物醫(yī)學(xué)相關(guān)的書，我就非常感觸，到如果能夠設(shè)計(jì)生命，設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)上的一些藥物，感覺是非常有價(jià)值、非常有意思的一件事情。而且在那個(gè)領(lǐng)域中我發(fā)現(xiàn)還有很多很多最基本的東西都還沒有被理解清楚，比如說為什么有些人會(huì)得糖尿??？為什么有家族會(huì)有遺傳??？為什么衰老過程中會(huì)有人得老年癡呆？這么一些很簡(jiǎn)單的問題都沒有答案。所以我當(dāng)時(shí)就覺得，可能比起設(shè)計(jì)一個(gè)電路電子產(chǎn)品、一個(gè)軟件來講，設(shè)計(jì)生命這件事情更有意思、更有挑戰(zhàn)性，更能滿足一個(gè)人的好奇心，所以我之后就轉(zhuǎn)到了生物系。

一開始我就是想去理解，怎么樣能夠去更好地改造、設(shè)計(jì)生物中的很多問題，所以我到哈佛讀博士的時(shí)候就接觸到了我的第一個(gè)導(dǎo)師叫George Church。在George Church的實(shí)驗(yàn)室里面，我遇到了當(dāng)時(shí)是獨(dú)立研究Fellow的張鋒，相當(dāng)于是獨(dú)立的研究博士后性質(zhì)的一個(gè)職位。因?yàn)镚eorge Church是最早期接觸和提出基因測(cè)序基因改造技術(shù)的一批科學(xué)家之一，所以我跟張鋒一開始認(rèn)識(shí)也非常受到他的影響。

當(dāng)時(shí)張鋒就跟我聊，說我們應(yīng)該去思考怎么去做基因編輯，而不僅僅是測(cè)序，因?yàn)闇y(cè)序只是去讀一本書，不是寫一本書。如果想真正的去理解一個(gè)系統(tǒng)，就跟Richard Feynman很多著名的物理學(xué)家所說的一樣，當(dāng)能夠創(chuàng)造一個(gè)事情時(shí)，才能真的理解它。我當(dāng)時(shí)就非常贊同張鋒的想法，所以當(dāng)張鋒很快拿到了MIT的教職之后，我就成為了加入張鋒實(shí)驗(yàn)室最早的一批學(xué)生，能夠在他的實(shí)驗(yàn)室里參與到了最早的一批CRISPR基因編輯工作。

George Church 圖源Isc官網(wǎng)

泓君：你的兩個(gè)導(dǎo)師都非常厲害。George Church他的核心領(lǐng)域是在基因測(cè)序領(lǐng)域，當(dāng)時(shí)在“寫”的領(lǐng)域已經(jīng)有哪些進(jìn)展了？為什么你覺得張鋒提的這個(gè)想法更有前景？當(dāng)時(shí)在“寫”這個(gè)方向是不是已經(jīng)有一些在科學(xué)上的前瞻了？

叢樂：非常對(duì)。我覺得科學(xué)常常是一個(gè)相對(duì)漫長(zhǎng)、有很多人不斷添磚加瓦壘起一座大樓的感覺。就像物理學(xué)，從薛定諤到波爾到愛因斯坦，最終建立起了一個(gè)完整的偉大的理論物理的基礎(chǔ)，基因編輯也類似。我覺得可以從兩個(gè)點(diǎn)來分享，一個(gè)是說，其實(shí)最早的基因編輯技術(shù)，甚至在我沒有到George Church和張鋒實(shí)驗(yàn)室之前就存在，叫鋅指蛋白Zinc-finger。 鋅指蛋白技術(shù)很早就出現(xiàn)，是因?yàn)樗且粋€(gè)可以特意識(shí)別DNA的一種蛋白質(zhì)，所以我們就可以用這樣的一個(gè)技術(shù)，來像GPS一樣定位到基因組中的一個(gè)序列，去嘗試對(duì)它進(jìn)行書寫、編輯。

這其實(shí)也是很有意思，我在剛認(rèn)識(shí)張鋒時(shí)，在George Church實(shí)驗(yàn)室跟他一起合作做這個(gè)鋅指蛋白。為什么當(dāng)時(shí)雖然有技術(shù)，但是沒有那么大的影響力？就有點(diǎn)像當(dāng)我們只有大哥大的時(shí)候，是沒辦法做這種非常強(qiáng)大的 APP 的，因?yàn)槭侵悄苁謾C(jī)真正帶來了移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)的爆發(fā)。鋅指蛋白 ，當(dāng)時(shí)無論是我們自己做出來，還是去找公司買，一個(gè)蛋白要上萬美元，做一個(gè)蛋白能編輯一個(gè)位置。但當(dāng)時(shí)一個(gè)博士生一年的工資可能才3萬塊錢，所以我花我一年的工資菜只能做一個(gè)實(shí)驗(yàn)中的一個(gè)小分子，可能需要幾個(gè)月才能做一個(gè)蛋白，所以時(shí)間和金錢的成本都極高，而且最要命的是你經(jīng)常設(shè)計(jì) 5 個(gè)甚至10個(gè)蛋白才有一個(gè)能夠?qū)崿F(xiàn)，技術(shù)穩(wěn)定性也不高。

泓君：也就是說，最終能成一個(gè)蛋白差不要花5-10萬美元。

叢樂：對(duì)，而且還需要幾個(gè)月的時(shí)間。因?yàn)檫@個(gè)技術(shù)是如此的費(fèi)錢、費(fèi)時(shí)，而且不夠可靠，也很難把它標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)?；?，讓它能產(chǎn)生巨大的影響力，所以就到了第二點(diǎn)，我們當(dāng)時(shí)為什么去做CRISPR？傳統(tǒng)技術(shù)有很大局限性，但基因編輯這個(gè)領(lǐng)域本身的價(jià)值是毋庸置疑的——如果能夠?qū)崿F(xiàn)從“讀”到“寫”再到“設(shè)計(jì)”一個(gè)基因，將是革命性的。我們看到 CRISPR 的優(yōu)勢(shì)在于，只需要一段簡(jiǎn)單的引導(dǎo) RNA，合成成本可能只要十塊錢甚至更低，相比之前便宜了一百倍甚至一千倍。而且合成時(shí)間從過去的幾個(gè)月縮短到幾天，又是十倍乃至幾十倍的提升。

在時(shí)間維度上有顯著改進(jìn)，在可靠性上也同樣如此。雖然最初并不容易，但我們發(fā)現(xiàn)，CRISPR 在編輯幾乎每一個(gè)基因時(shí)，至少有接近一半的幾率是成功的。也就是說，從過去十次里才能成功一次，到后來可能五次里就能成功一次，再到接近二選一，甚至幾乎每次都會(huì)有一定效果。這是幾個(gè)數(shù)量級(jí)的提升。正是這些突破，讓 CRISPR 真正打開了基因編輯走向規(guī)?；?biāo)準(zhǔn)化和廣泛應(yīng)用的大門。

泓君：你當(dāng)時(shí)是怎么發(fā)現(xiàn)CRISPR技術(shù)的？是因?yàn)槟阋恢痹谶@個(gè)領(lǐng)域，所以能夠看到不同的選項(xiàng)？你又是怎么判斷這條路能走通的？還是說，CRISPR的試錯(cuò)成本很低，比如只要十塊錢就能做一次實(shí)驗(yàn)，而相比鋅指蛋白編輯動(dòng)輒上萬美元的成本，這幾乎可以忽略不計(jì)？我很好奇你是如何注意到這個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)的。

叢樂：第一點(diǎn)是，就我們團(tuán)隊(duì)而言，最初接觸CRISPR確實(shí)始于2009年。當(dāng)時(shí)張鋒給我發(fā)來一篇論文，他在公開場(chǎng)合也提到過這一點(diǎn)，包括你剛才提到的艾薩克森寫的那本以Jennifer Doudna為主角的傳記里，也提及了她最早接觸CRISPR的故事。我真正了解到CRISPR，就是從張鋒那封郵件開始的。

他當(dāng)時(shí)去聽了一個(gè)報(bào)告，一位微生物學(xué)家介紹了CRISPR系統(tǒng)。他幾乎在聽完、理解之后，就立刻把相關(guān)論文轉(zhuǎn)發(fā)給我。郵件內(nèi)容很短，大意是“看看這篇論文，這個(gè)系統(tǒng)很有意思”。我看完論文的第一反應(yīng)就是：這個(gè)系統(tǒng)可能極大地降低基因編輯的成本和時(shí)間，因?yàn)樗^于簡(jiǎn)潔了。它有一種極其優(yōu)雅而簡(jiǎn)單的方式，只需要合成幾段 RNA。依靠沃森-克里克堿基配對(duì)的原理，A對(duì)T、G對(duì)C，就能像GPS一樣精準(zhǔn)定位基因。更關(guān)鍵的是，這正是DNA在我們細(xì)胞中完成復(fù)制的天然機(jī)制。也就是說CRISPR只需依靠一段小小的RNA，就能完成基因的改造。當(dāng)時(shí)我就意識(shí)到，這可能是解決我們之前所有難題的關(guān)鍵。

圖片來源：Live Science

后來我和張鋒見面，我們當(dāng)時(shí)在一個(gè)他的辦公室里面，兩個(gè)人夜里就一直聊了很久，我就覺得這是一個(gè)值得我用整個(gè)博士的生涯去嘗試的技術(shù)。你在科研中會(huì)遇到很多機(jī)會(huì)，如果你足夠理解你自己想做的事情，你足夠理解這個(gè)領(lǐng)域中的最大的痛點(diǎn)和難點(diǎn)，你就會(huì)發(fā)現(xiàn)有些東西是值得你去花整個(gè)的幾年時(shí)間去做的。當(dāng)時(shí)我們堅(jiān)信，這項(xiàng)技術(shù)具備巨大的潛力，雖然還不確定最終能否實(shí)現(xiàn)，但它確實(shí)可能成為一個(gè)顛覆性的突破。

第二點(diǎn)是，當(dāng)時(shí)我和張鋒以及實(shí)驗(yàn)室里參與項(xiàng)目的同事們都覺得，哇這個(gè)想法太棒了，可能只有我們能想到，有一種謎一般的自信，當(dāng)然這是年輕的時(shí)候會(huì)有的想法了。但因?yàn)檫@個(gè)技術(shù)非常的有價(jià)值，它能帶來的改變是幾個(gè)數(shù)量級(jí)的改變，確實(shí)不止我們能想到。我需要承認(rèn)的是說當(dāng)時(shí)的確有不同的組，基于微生物學(xué)家開創(chuàng)性的這種基礎(chǔ)性的發(fā)現(xiàn)，在技術(shù)上都想到了這么一個(gè)可能的突破點(diǎn)。

泓君：你在2009年把你的整個(gè)博士生涯都賭到這個(gè)技術(shù)里去的時(shí)候，你是否會(huì)想，如果這個(gè)技術(shù)它最終不能成失敗了會(huì)怎樣？

叢樂：這個(gè)問題非常好，我當(dāng)時(shí)確實(shí)非常幸運(yùn)，我在博士的第一年到第二年，就是我甚至只是在George Church實(shí)驗(yàn)室和張鋒實(shí)驗(yàn)室都只工作了幾個(gè)月的那個(gè)狀態(tài)中，我就已經(jīng)發(fā)表了一篇關(guān)于這種鋅指蛋白蛋白和另外一篇叫做TALE效應(yīng)蛋白的基因編輯的早期論文。當(dāng)時(shí)我們用蛋白質(zhì)的基因編輯工具已經(jīng)發(fā)表了一篇論文，而且我跟張鋒一起是并列第一作者，同時(shí)我當(dāng)時(shí)有另外一個(gè)蛋白質(zhì)精編的小課題，我已經(jīng)看到結(jié)果不錯(cuò)。

所以在2010年，也就是博士第二年，我基本已經(jīng)確定我能夠順利畢業(yè)。就像創(chuàng)業(yè)時(shí)你已經(jīng)有了第一桶金一樣，我已經(jīng)有了一個(gè)兜底的東西。所以確實(shí)并不是說我有多么的能夠承擔(dān)無限風(fēng)險(xiǎn)，更多的是我在博士生涯的早期就很幸運(yùn)的有了兩篇可以保底的論文，而且質(zhì)量不低。

有了這樣的基礎(chǔ)，我知道自己可以順利畢業(yè)。所以后來我決定把后面三、四年的時(shí)間投入到一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)但可能高回報(bào)的研究中，這是一個(gè)很重要的原因。第二個(gè)原因是性格和時(shí)機(jī)。我很幸運(yùn)有張鋒的支持，我是最早加入他實(shí)驗(yàn)室的兩三個(gè)人之一，他當(dāng)時(shí)剛剛成為教授，最適合去選擇高風(fēng)險(xiǎn)的研究方向。而我作為學(xué)生，也愿意和他一起嘗試。當(dāng)然我覺得我的性格跟張鋒的性格很契合的地方也在于我們倆都是一個(gè)很被好奇心驅(qū)動(dòng)的人，當(dāng)時(shí)的時(shí)機(jī)也確實(shí)適合去冒這樣的風(fēng)險(xiǎn)、或者說能夠去做這樣的事情。

圖片來源：nature.com

泓君：對(duì)，而且我覺得很厲害的一點(diǎn)是，其實(shí)你當(dāng)時(shí)的兩個(gè)導(dǎo)師，一個(gè)George Church，他當(dāng)時(shí)已經(jīng)在哈佛大學(xué)非常有名望了，是基因科學(xué)領(lǐng)域享有盛名的重量級(jí)教授。而你剛剛提到你在剛遇到張鋒的時(shí)候，他當(dāng)時(shí)還是剛從博士后轉(zhuǎn)助理教授，甚至還在找教職的過程中，但你當(dāng)時(shí)很篤定地選擇了與年輕的學(xué)者合作，因?yàn)橛X得他的方向更適合你。這其實(shí)需要很大的魄力。

叢樂：是的，我也覺得自己很幸運(yùn)。George Church和張鋒最大的共同點(diǎn)是，他們都有非常好的眼光和判斷力。我覺得在做原創(chuàng)性、顛覆性的研究時(shí)，這點(diǎn)極其重要。很多時(shí)候你不可能在一開始就完全看清一件事，但如果你能先一步意識(shí)到這個(gè)方向值得去走，這比執(zhí)行力本身更關(guān)鍵。

泓君：是的，我覺得創(chuàng)業(yè)者也需要具備這種素質(zhì)。你剛剛提到了你在2009年開始做CRISPR的相關(guān)研究的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)確實(shí)不只是你們發(fā)現(xiàn)了這件事情。你發(fā)現(xiàn)誰還發(fā)現(xiàn)了這個(gè)事情？然后你們是不是有開始去拼論文發(fā)表速度了？

叢樂：是的。我記得Jennifer Doudna的傳記里也有寫到過，就是2009、2010年我們啟動(dòng)時(shí)，最初還是把它設(shè)定成一個(gè)幾年的，一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的大項(xiàng)目，并沒有特別急，因?yàn)榭蒲斜旧砭褪翘剿?。但是就很傻，其?shí)當(dāng)時(shí)應(yīng)該急，我后來才意識(shí)到時(shí)間速度也很重要。

到2012年的時(shí)候，我們已經(jīng)取得了很好的結(jié)果，正打算慢慢打磨、盡可能完美地寫論文。但在當(dāng)年6月突然看到Doudna實(shí)驗(yàn)室在Science發(fā)表了一篇文章。他們雖然只是在體外實(shí)驗(yàn)中，但已經(jīng)精確證明可以用一段簡(jiǎn)單的引導(dǎo)RNA編程CRISPR系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)任意DNA序列的編輯。當(dāng)有人在體外實(shí)現(xiàn)了之后，我們當(dāng)時(shí)就意識(shí)到兩件事：第一，不是只有我們想到這個(gè)方向；第二，既然體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)，那么在人類細(xì)胞中應(yīng)用只是時(shí)間問題，其他團(tuán)隊(duì)很快也會(huì)跟進(jìn)，去做人類細(xì)胞的基因編輯。所以我們立刻加快了投稿，不再追求論文的“完美”。我覺得學(xué)術(shù)界普遍有一種完美主義情結(jié)，但在關(guān)鍵時(shí)刻，速度同樣重要。

泓君：但你那篇文章最終發(fā)表的時(shí)候，感覺還是寫得很漂亮的。

叢樂：還是因?yàn)槲覀兇_實(shí)已經(jīng)醞釀了很久，但實(shí)際上，一個(gè)更早的、更簡(jiǎn)單的版本我覺得已經(jīng)足夠發(fā)表了。

泓君：其實(shí)你是可以分階段一篇一篇的發(fā)的，不用一口氣攢個(gè)大的。

叢樂：當(dāng)然我覺得每個(gè)人的早期的文章都非常漂亮，但我們確實(shí)不僅在第一篇文章里就展示出了破壞和切割一個(gè)基因，我們甚至已經(jīng)展示了如何精確修復(fù)一個(gè)基因。相當(dāng)于我們當(dāng)時(shí)不僅僅已經(jīng)開始進(jìn)行精確地修復(fù)替換了，我們甚至還在里面做了多個(gè)靶點(diǎn)的同時(shí)編輯。也就是說，我們其實(shí)把早期的123都做了，但其實(shí)可能1和2或者也許只有1就已經(jīng)可以先發(fā)出來了。但是沒關(guān)系，這個(gè)其實(shí)就是自己生涯早期的學(xué)費(fèi)。

泓君：代價(jià)是錯(cuò)過了諾貝爾獎(jiǎng)。

叢樂：這個(gè)也很難講。我覺得諾貝爾獎(jiǎng)本身就帶有一定的主觀性。其實(shí)任何獎(jiǎng)項(xiàng)都有類似情況。即便我們當(dāng)時(shí)發(fā)得更早，也未必會(huì)獲獎(jiǎng)。畢竟我們的工作更多是把技術(shù)應(yīng)用化，而從理論和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的角度，可能那些最初提出并驗(yàn)證核心原理的科學(xué)家更值得被褒獎(jiǎng)。諾貝爾獎(jiǎng)怎么去給這種有不同的思考和不同的方法評(píng)選，標(biāo)準(zhǔn)是人定的。不過我確實(shí)覺得，如果我們當(dāng)時(shí)能更快一些，至少在專利方面不會(huì)出現(xiàn)后來那么大的爭(zhēng)議。

張鋒教授 圖源：mit.edu

泓君：我記得那段時(shí)間，除了你們的論文，張鋒實(shí)驗(yàn)室還在密集發(fā)表大量基因編輯相關(guān)的成果。主要是哪些方向？

叢樂：當(dāng)你有一個(gè)底層技術(shù)的突破，就好像如果我做出了智能手機(jī)的平臺(tái)iPhone，我在上面就可以真正去做無數(shù)的應(yīng)用場(chǎng)景。我們做出CRISPR之后就開始從兩個(gè)維度去拓展，一個(gè)維度就是說從縱向去拓展，深入到具體疾病、具體治療方法的應(yīng)用。另外就是在橫向上去拓展不同的可能性，比如說DNA編輯，我還可以做RNA編輯，還可以做表觀遺傳的編輯，可以做剪輯的編輯。所以橫向就是拓展不同的可能性，不同的編輯的范式，那么縱向就是說，比如說我們當(dāng)時(shí)也做了對(duì)于肝臟的疾病的基因編輯，對(duì)于眼部的這種遺傳病的基因編輯，以及對(duì)于免疫腫瘤進(jìn)行大規(guī)?；蚝Y選的這種靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的基因編輯。所以說，一旦有了這樣一個(gè)核心平臺(tái)技術(shù)，縱向和橫向都能展開，當(dāng)然很多這種工作也都是跟別人合作。

泓君：所以其實(shí)如果有一個(gè)技術(shù)，它的底層突破了，那么上面就可以延展出非常多的應(yīng)用，所以還是要關(guān)鍵的那一步。

叢樂：我感覺就跟AI一樣，對(duì)吧？你可以做橫向的拓展，也可以縱向的去深扎到某一個(gè)具體的應(yīng)用場(chǎng)景。

泓君：在你們發(fā)論文的同一天，如果我沒有記錯(cuò)的話，您的另一位導(dǎo)師George Church，他也發(fā)了一篇跟基因編輯的論文，這是一個(gè)巧合嗎？

叢樂：這不是巧合。雜志雖然是很好的科研傳播平臺(tái)，但時(shí)效性往往不快。通常期刊會(huì)等待相關(guān)領(lǐng)域的多篇論文都完成投稿和評(píng)審，然后集中一起發(fā)表，形成一個(gè)專題系列，所以同一天刊發(fā)更多是編輯部的安排。另一方面，當(dāng)時(shí)確實(shí)有很多研究團(tuán)隊(duì)在獨(dú)立推動(dòng)這項(xiàng)技術(shù)的前沿進(jìn)展。

圖片來源：nature.com

泓君：你能講一下就是你們是怎么去注冊(cè)基因編輯的專利的么？我印象中最后這個(gè)事鬧得還挺大的。

叢樂：是的，這個(gè)問題甚至有可能最終會(huì)打到美國(guó)最高法院。我可以分享兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：第一，美國(guó)在2013年之前采用的是first to invent（先發(fā)明者）制度，也就是誰先完成發(fā)明，誰就擁有專利權(quán)。而2013年的某一個(gè)時(shí)間之后，它正式進(jìn)入了跟全世界大部分其他國(guó)家一樣，誰先提交專利申請(qǐng)，誰就獲得專利的優(yōu)先權(quán)。但是因?yàn)镃RISPR這個(gè)技術(shù)比較早，剛好產(chǎn)生在first to invent階段，所以才會(huì)引發(fā)巨大爭(zhēng)議。因?yàn)檫@需要證明誰在物理上最先完成了發(fā)明，而不僅僅是誰先提交了申請(qǐng)。

之所以會(huì)產(chǎn)生這樣的變化，是因?yàn)檎l先提交專利申請(qǐng)這件事情很容易界定，但是誰先發(fā)明這件事情，你要回到實(shí)驗(yàn)的記錄，公司的郵件、學(xué)校的郵件，這就是很復(fù)雜的一個(gè)過程。也正因?yàn)槿绱?，CRISPR專利訴訟一路從地方法院、聯(lián)邦巡回法院到可能的最高法院，還涉及美國(guó)專利局和仲裁機(jī)構(gòu)。到現(xiàn)在為止，參與訴訟的各方投入的資金可能已經(jīng)累計(jì)超過數(shù)億美元了。

泓君：但畢竟這項(xiàng)技術(shù)未來的應(yīng)用價(jià)值是無限大的。

叢樂：或者至少說它應(yīng)該也看上去值這么多錢。那么就到第二點(diǎn)，至少可以說，它的價(jià)值足以支撐如此高昂的訴訟成本。更重要的是，當(dāng)時(shí)確實(shí)有多個(gè)獨(dú)立研究組，分別在不同的時(shí)間、不同地點(diǎn)，甚至不在美國(guó)，都在推進(jìn)CRISPR基因編輯。這也使得整個(gè)專利歸屬的法律爭(zhēng)議格外復(fù)雜。

02

基因編輯廣闊的應(yīng)用市場(chǎng)

泓君：我們現(xiàn)在從整體上來看基因編輯技術(shù)，你覺得現(xiàn)在基因編輯可以應(yīng)用到哪些領(lǐng)域？它整個(gè)的應(yīng)用市場(chǎng)有多大？

叢樂：我們可以從三個(gè)維度來思考基因編輯。第一個(gè)維度是對(duì)于我們個(gè)人來講，每個(gè)人的維度，自己身體的維度，那就是治療疾病。當(dāng)然這里會(huì)引申出更有爭(zhēng)議的問題，是不是可以將基因編輯是否還能用于預(yù)防，甚至增強(qiáng)人的能力？但至少，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，它已經(jīng)可以針對(duì)每個(gè)人會(huì)患的病，遺傳性、后天性的，這是第一個(gè)領(lǐng)域——醫(yī)學(xué)。

第二個(gè)維度是人與環(huán)境的交互。在美國(guó)市場(chǎng)上，已經(jīng)出現(xiàn)了基因編輯土豆制成的薯片，比如我們現(xiàn)在就去邊上的超市，有可能拿到一包樂事薯片，它就是用基因編輯的土豆生產(chǎn)出來的薯片。因?yàn)榛蚓庉嫼蟮耐炼贡４嫫诟L(zhǎng)，淀粉含量更合理，具備更好的特性。除此之外，還有公司在出售基因編輯過的熒光植物，類似的應(yīng)用涵蓋農(nóng)業(yè)、環(huán)境，也包括工業(yè)生產(chǎn)中合成生物學(xué)的一些飲用。甚至有人提出利用基因編輯改造蚊子，這個(gè)項(xiàng)目谷歌之前的一個(gè)部門也參與了，主要是想讓蚊子不再傳播瘧疾這些傳染病，這對(duì)非洲、東南亞熱帶地區(qū)是非常重要的公共健康問題。所以這一維度不僅面向人類個(gè)體，還涉及動(dòng)物、植物和整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)。

第三個(gè)維度就是說得再大一些，就是精神層面，超越了物理世界之上的。如果未來我們能對(duì)大腦進(jìn)行某種基因改造，讓其具備更強(qiáng)的理解和思考能力，它影響的不完全只是說我的身體舒不舒服，吃的東西健不健康，而是可能更加超脫物理的一個(gè)范圍，我覺得它也會(huì)對(duì)未來帶來一些影響，雖然目前仍帶有一定科幻色彩。

圖片來源：Science

泓君：精神維度只是一個(gè)正在研發(fā)進(jìn)程中的事情，它有實(shí)際的應(yīng)用案例嗎？哪怕是一、兩例。

叢樂：目前成熟的應(yīng)用案例還不多。但在精神層面，已有一些重要的相關(guān)技術(shù)，比如腦機(jī)接口。但我覺得真正值得研究的問題是，我們應(yīng)該去思考人類碳基大腦進(jìn)化的速度為什么跟硅基相差這么大？現(xiàn)在硅基這么強(qiáng)，人工智能發(fā)展迅速，Neuralink這樣的公司推動(dòng)腦機(jī)接口進(jìn)展也很快，已經(jīng)在九個(gè)人身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。但我們對(duì)自身大腦的進(jìn)化和改造的研究幾乎為零，這是為什么？我個(gè)人非常感興趣如何去研究這件事，同時(shí)也認(rèn)為我們需要去從零突破。因?yàn)槟X機(jī)接口部分已經(jīng)有了很多進(jìn)展和研究成果，但是在我們自身的這個(gè)部分實(shí)際上并沒有那么多的探索。

泓君：所以，如果要探索基因編輯在精神維度的應(yīng)用，是不是首先需要理解大腦的工作原理？比如阿爾茨海默癥或抑郁癥涉及哪些靶點(diǎn)，人的智力、記憶力對(duì)應(yīng)哪些靶點(diǎn)？只有掌握這些機(jī)制，才能開展基因編輯。

叢樂：我認(rèn)為有兩點(diǎn)。第一就是最終肯定是需要更深入理解大腦的運(yùn)作方式，包括情緒、認(rèn)知和反應(yīng)的調(diào)控機(jī)制。第二，雖然目前研究仍處于早期甚至空白階段，但任何探索都值得嘗試?，F(xiàn)在我們已經(jīng)可以通過腦機(jī)接口或其他技術(shù)測(cè)定部分神經(jīng)元的活性。但如果不在基因和細(xì)胞層面對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行一些調(diào)控和改造，僅靠觀察是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。就像你不能只讀書而不寫作，那你什么時(shí)候能寫出一本書來呢？至少得先從寫一個(gè)段子、寫一個(gè)小推特開始。所以我覺得我們需要開始去做一些簡(jiǎn)單的嘗試，哪怕還沒有完全理解這件事情，但理解也是從實(shí)踐中會(huì)獲得的。

泓君：這類嘗試只能在病人身上進(jìn)行嗎？

叢樂：不一定。我覺得有各種可能性。不管是從從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)入手，還是從更安全的角度出發(fā)，甚至在更簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)室中通過神經(jīng)細(xì)胞模型進(jìn)行模擬研究，這個(gè)我們自己也在做，就是不是直接去一個(gè)人或者大腦上去做最開始電信號(hào)的記錄。許多技術(shù)研發(fā)，包括Neuralink用的這種電極，它不是先直接就往大腦上面去用的，它實(shí)際上是在一個(gè)實(shí)驗(yàn)室中、體外的一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞上面先去做的測(cè)試，拿到了諾貝爾獎(jiǎng)。就是這里面有很多的非常強(qiáng)的技術(shù)，是先在細(xì)胞上面上去測(cè)出來，然后再去才逐步過渡到動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)，包括Nerulink也是先從做動(dòng)物、做猴子開始。

泓君：現(xiàn)在按照實(shí)現(xiàn)程度來說，基因編輯已經(jīng)可以治療部分的疾病了，比如說地中海貧血癥。還有其他的一些確認(rèn)的可以治療的疾病嗎？

叢樂：今年5月份，就在兩個(gè)月之前，世界上第一個(gè)個(gè)性化的基因療法治療了一名不到一歲的嬰兒，名字縮寫叫KJ。他的肝臟罕見遺傳病通過首個(gè)個(gè)性化的CRISPR基因療法得到了治愈，這是在賓夕法尼亞大學(xué)兒童醫(yī)院完成的，當(dāng)然也得到了加州大學(xué)和Doudna團(tuán)隊(duì)的一些支持，但所用技術(shù)來自博德研究所的戴維·劉教授，所以就是在很多肝臟中的疾病能夠看到非常好的治療的潛力。

另外，一家因減肥藥出名的公司禮來，最近收購(gòu)了一家利用CRISPR編輯手段治療心腦血管疾病的公司。雖然這類療法還未獲臨床批準(zhǔn)，但在人類試驗(yàn)中已取得初步效果。為什么禮來制藥就把它收購(gòu)了？因?yàn)檫@個(gè)跟心腦血管代謝疾病跟減肥是非常類似的一個(gè)領(lǐng)域。所以在醫(yī)療上面已經(jīng)看到了很多非常有價(jià)值的潛力的應(yīng)用，但確實(shí)是比較集中在偏罕見病上，包括剛才說的這幾件事情，地中海貧血、肝臟的罕見病以及心腦血管中的罕見病，這都是罕見病。

圖片來源：費(fèi)城兒童醫(yī)學(xué)院

泓君：現(xiàn)在用基因編輯技術(shù)去治療疾病，脫靶的風(fēng)險(xiǎn)還大嗎？它有控制在一個(gè)可控的范圍內(nèi)嗎？

叢樂：現(xiàn)在不能說完全沒有脫靶或毒性的風(fēng)險(xiǎn)，但已經(jīng)有很好的方式來控制和預(yù)測(cè)，包括使用計(jì)算、機(jī)器學(xué)習(xí)和AI的方法來優(yōu)化和預(yù)測(cè)。雖然進(jìn)展不錯(cuò)，但是會(huì)不會(huì)就像自動(dòng)駕駛一樣有那種所謂的 “Corner case”（邊角場(chǎng)景）？就比如這個(gè)人開到一個(gè)深山老林里面，自動(dòng)駕駛就不靈了，這種情況我覺得不能100%地避免。我們有了初步的進(jìn)展，但是不是完全什么都不用擔(dān)心，這可能還需要更多的研究和探索。

泓君：除了治病，還有一種是增強(qiáng)型基因編輯，這方面可能在整個(gè)社會(huì)上是被討論得比較多的。比如人的身高，可以通過基因編輯讓人長(zhǎng)得更高；眼睛的顏色也能通過控制參數(shù)來改變。那么，未來有哪些參數(shù)是已知可改的？有哪些參數(shù)是我們還不知道它可以改變，或者它的作用機(jī)制是什么？人體的哪些基本參數(shù)已經(jīng)可以用基因編輯來改變了呢？

叢樂：這是個(gè)非常難的問題。有時(shí)候我們對(duì)自身的理解反而要比對(duì)外界的理解和控制要少得多。比如我們已經(jīng)接近載人登陸火星，但卻還不能徹底理解和解決一些自身的基本問題。有人玩笑就是說DeepMind的Demis曾預(yù)言十年內(nèi)能解決人類所有疾病，可十年之后，他自己是否能不用戴眼鏡呢？能不能先能治好自己的近視？所以我覺得人類經(jīng)常對(duì)外界的控制是非常強(qiáng)大的，但是對(duì)自身的理解和控制不一定那么快，所以我覺得我們對(duì)一些單個(gè)基因就影響了性狀，像眼睛的顏色，比如說能不能喝酒這些事，我們理解得比較清楚。

泓君：能不能喝酒是由哪些基因決定的？

叢樂：主要由一兩個(gè)基因決定，就很少量的基因就能夠確定。為什么我們有臉紅？我喝酒就臉紅，就是因?yàn)轶w內(nèi)乙醛脫氫酶活性不足。酒精（乙醇）在體內(nèi)代謝會(huì)轉(zhuǎn)化成乙醛，乙醛的毒性比乙醇高。如果乙醛脫氫酶活性低，乙醛代謝緩慢，就會(huì)產(chǎn)生毒性，表現(xiàn)為血液代謝不暢、臉紅。這個(gè)脫氫酶本質(zhì)上很多亞洲人他的活性比較低。每個(gè)人有兩個(gè)基因拷貝，如果一個(gè)拷貝有問題，就容易臉紅；如果你有兩個(gè)拷貝，就可以喝很多酒。如果對(duì)這個(gè)基因進(jìn)行編輯，就可以讓人更能喝酒，或者更不能喝酒。

泓君：這讓我想起很多基因測(cè)序公司。做完基因測(cè)序后，他們會(huì)告訴你唱歌是不是五音不全，能不能喝酒?；旧线@些已經(jīng)研發(fā)出來的基因測(cè)序可以告訴你的答案的東西，可不可以理解它是可以用基因編輯技術(shù)來控制的？

叢樂：或者說它有非常好的基礎(chǔ)讓我們用基因編輯。因?yàn)槲覀儾粌H可以做DNA編輯，也可以進(jìn)行RNA編輯，不一定非得是很強(qiáng)的、永遠(yuǎn)遺傳性的、永久性的編輯，我們至少可以通過DNA或RNA編輯手段來調(diào)節(jié)或優(yōu)化身體狀態(tài)，甚至做出一些改變，覺得這都是很有可能、有潛力能實(shí)現(xiàn)的。

但就是后面的具體實(shí)驗(yàn)，它也涉及到一些技術(shù)問題。如果基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)某個(gè)特征與免疫系統(tǒng)相關(guān)，比如是不是容易過敏這個(gè)事情就會(huì)涉及到全身的很多細(xì)胞，它的難度可能會(huì)大于喝酒。像喝酒能力，主要涉及肝臟的代謝細(xì)胞，相對(duì)更容易實(shí)現(xiàn)。正如我們剛提到，到肝臟本身在罕見病上已經(jīng)有了一定的突破，有一些領(lǐng)域因?yàn)樗募夹g(shù)更成熟，而且它需要改造的細(xì)胞更特定、更簡(jiǎn)單，那可能會(huì)更快。

不過目前很多基因測(cè)序公司給出的結(jié)果并不完全準(zhǔn)確，比如他們說我對(duì)咖啡不敏感，但實(shí)際上我很敏感。他們現(xiàn)在說他們能測(cè)的很多東西，比如說智商，最近很多公司聲稱能測(cè)出來，我覺得其實(shí)但大多是噱頭，或者也是測(cè)得不準(zhǔn)。

圖片來源：華大基因

泓君：那如果要改變這些基因，現(xiàn)在是由專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)來做嗎？因?yàn)槲覀儎倓傇诨仡櫮銓懻撐臅r(shí)提到，基因編輯的成本已經(jīng)大幅下降，市面上甚至可以買到用于教學(xué)或業(yè)余實(shí)驗(yàn)的CRISPR基因編輯套件。是不是說如果我有一些生物的基礎(chǔ)知識(shí)，我想做這個(gè)實(shí)驗(yàn)在家就可以了。

叢樂：短期之內(nèi)還比較難。第一，這類套件它各方面的純度都比較低。你確實(shí)可以在家做一些小實(shí)驗(yàn)，但若在自己身上進(jìn)行基因編輯，你需要這個(gè)東西特別的干凈、安全。就像你在街上撿了個(gè)熱狗，你也不敢隨便吃。第二，基因編輯不僅僅是設(shè)計(jì)工具，還需要能把CRISPR蛋白或RNA有效遞送到目標(biāo)細(xì)胞中。就像你能做出很好吃的東西，但沒有Doordash，也送不到家里一樣。遞送到正確的細(xì)胞非常關(guān)鍵。

泓君：遞送有多難？

叢樂：這是目前最難的環(huán)節(jié)。因?yàn)槟阋葘?duì)，要去找到正確的位置，還要避免進(jìn)入不需要的位置。比如我們?cè)诟闻K研究上有進(jìn)展，但不代表能進(jìn)入大腦。即使是頂級(jí)藥企的實(shí)驗(yàn)室也還沒有完全解決這個(gè)問題，還需要持續(xù)研發(fā)，這就是為什么你如果DIY的話就比較難。

此外，基因編輯系統(tǒng)的優(yōu)化也需要多個(gè)步驟。比如你提到的脫靶效應(yīng)、目標(biāo)靶點(diǎn)的編輯效率，以及你的這個(gè)設(shè)計(jì)是不是能夠在細(xì)胞中產(chǎn)生很好的表達(dá)。這其中環(huán)節(jié)復(fù)雜，一個(gè)人很難掌握所有細(xì)節(jié)，傳統(tǒng)手段不容易突破，但AI可能是突破瓶頸的一個(gè)可能性，就像我不懂法律，但通過GPT提問，可能我感覺我也能快速入門。

泓君：即使有這么多限制條件，假設(shè)未來有一些人，還是想用增強(qiáng)型的基因編輯技術(shù)去改變自身的一些參數(shù)。你覺得這個(gè)在未來的社會(huì)里可能發(fā)生嗎？

叢樂：我認(rèn)為很可能會(huì)。第一個(gè)原因就是我之前看到了一個(gè)雜志做了一個(gè)調(diào)查，調(diào)查不同年齡段的人會(huì)多愿意接受對(duì)基因改造這件事情，結(jié)果顯示越年輕的，比如20-30歲、20歲以下，30-40歲這個(gè)年輕階段的人他就越接受，愿意去想象一個(gè)我們可以做基因編輯的世界，也更愿意接受對(duì)人類自己進(jìn)行基因的改造。從這樣的一個(gè)趨勢(shì)來看，我們整個(gè)社會(huì)對(duì)這件事情的接受程度可能是在不斷的提高的。第二，隨著技術(shù)突破，我們對(duì)身高、肥胖、飲酒能力、肌肉狀態(tài)等影響因素理解更深入，編輯手段、遞送方式、安全性也在快速提升，再加上AI的迭代，我覺得很可能未來是一個(gè)既能做也會(huì)有人愿意做的事情。

泓君：現(xiàn)在人類科技發(fā)展很快。一方面是AI，也就是你說的硅基智能在迅速提升；另一方面是人類如何跟上這種速度。會(huì)不會(huì)未來改造人本身，也會(huì)成為一個(gè)很主流的一條線？另外，這項(xiàng)技術(shù)獲得諾貝爾獎(jiǎng)后，你覺得基因編輯技術(shù)還有哪些比較重大的突破？比如從Cas9到Cas12、Cas13、Cas14，這些核心系統(tǒng)的差異是什么？技術(shù)還有哪些根本性的飛躍？我看到目前還是你寫的 Cas9 論文，整個(gè)的應(yīng)用到現(xiàn)在為止還是最廣的。

圖片來源：medium.com

叢樂：技術(shù)層面上我覺得可能從兩個(gè)方向來想。首先，對(duì)DNA的GPS定位和編輯技術(shù)最重要的是突破到底在哪？Cas9的突破在于，它把一個(gè)原本需要費(fèi)勁的蛋白質(zhì)不斷地去迭代的事情，變成了一個(gè)簡(jiǎn)單的合成一段小核酸就能夠徹底搞定，這是一次底層的范式改變。也就是說從其他的什么蛋白到Cas9是一步飛躍，但從Cas9到Cas12、Cas13的進(jìn)展，更多是小的迭代，英文叫marginal improvement，漸進(jìn)式創(chuàng)新，而不是一個(gè)底層范式的革新和徹底的改變。所以這也是為什么目前來講Cas9仍是應(yīng)用最廣、最基礎(chǔ)的工具。但是在一些特定的場(chǎng)景中，這些漸進(jìn)的或者是更加豐富的工具是有它的應(yīng)用場(chǎng)景的。

第二個(gè)方向是我確實(shí)覺得最終可能會(huì)出現(xiàn)一個(gè)場(chǎng)景，可以把基因編輯這件事情理解成它最終如何能夠在第一個(gè)范式的改變基礎(chǔ)上，讓它做到能夠去非常安全、有效的在不同場(chǎng)景中應(yīng)用。但這里面還需要更多技術(shù)的開發(fā)，例如在大腦的改造上，也許不能簡(jiǎn)單地使用現(xiàn)有的CRISPR系統(tǒng)。我們最近獲得資助的一個(gè)項(xiàng)目中，發(fā)現(xiàn)人體線粒體中存在一種內(nèi)源性的蛋白-RNA結(jié)合系統(tǒng)，可能具備基因編輯潛力。如果能調(diào)控這種機(jī)制，或許能在神經(jīng)系統(tǒng)編輯中發(fā)揮巨大作用，它可能會(huì)有巨大的價(jià)值。

泓君：可以延緩衰老嗎？

叢樂：這是我們的希望。就是真正突破可能要來自未知領(lǐng)域的新技術(shù)。就目前這樣的一個(gè)技術(shù)范式，Cas9已經(jīng)能做到的事情已經(jīng)很多了。

泓君：它完全做不到的場(chǎng)景是什么？

叢樂：比如對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行高效的、有效的基因的改造。雖然有人提出可以用CRISPR處理衰老問題，但在大腦中還沒有臨床進(jìn)展。所以我覺得就是在這種現(xiàn)在非常難以做到的場(chǎng)景中，可能會(huì)產(chǎn)生新的范式，也需要新的范式。我們應(yīng)該去想到一些現(xiàn)在CRISPR還完全沒辦法做的場(chǎng)景，在這種場(chǎng)景中也許會(huì)產(chǎn)生新的更關(guān)鍵的突破，這樣也許會(huì)在Cas9上產(chǎn)生一個(gè)真正有意義的迭代，而不是一個(gè)漸進(jìn)式的改良。

03

當(dāng)CRISPR遇上GPT

泓君：我了解到你和谷歌DeepMind以及普林斯頓的王夢(mèng)迪教授一起做了一個(gè)CRISPR大模型。能否講講當(dāng)時(shí)的想法？它主要解決哪些方面的問題？

叢樂：對(duì)，這是我們最近剛發(fā)表的工作，叫CRISPR GPT，也算是借了OpenAI的熱度。這個(gè)項(xiàng)目是我們和王夢(mèng)迪教授、DeepMind合作的成果，是一個(gè)基因編輯的AI Agent，底層有我們專門為基因編輯制定的Benchmark評(píng)測(cè)數(shù)據(jù)集以及大模型，是一個(gè)專業(yè)領(lǐng)域微調(diào)finetune之后的大模型。

但更重要的一點(diǎn)是，我們不僅有Benchmark評(píng)測(cè)集以及微調(diào)的大模型，同時(shí)還在上面構(gòu)建了一個(gè)能夠完整地幫你執(zhí)行很多基因編輯設(shè)計(jì)、執(zhí)行分析的AI智能體。因?yàn)镃RISPR- GPT本身是能幫助你更自動(dòng)地完成一個(gè)完整工作流程的這么一個(gè)AI解決方案。

泓君：它主要解決哪些問題？之前你提到在家做實(shí)驗(yàn)的難點(diǎn)有三方面：環(huán)境、遞送、專業(yè)知識(shí)體系。它在哪些環(huán)節(jié)能幫上忙？

叢樂：主要幫助的是第三個(gè)環(huán)節(jié)，因?yàn)檫@是一個(gè)更偏重知識(shí)和專業(yè)壁壘的一個(gè)難點(diǎn)。CRISPR GPT集成了過去十一多年里基因編輯領(lǐng)域跟我們關(guān)系比較好，愿意分享數(shù)據(jù)的基因編輯科學(xué)家，包括張鋒本人，包括Arc Institute的Patrick Hsu，Samantha Konermann這些科學(xué)家Patrick Hsu（許鵬翔），Samantha Konermann等科學(xué)家，他們?cè)谡鎸?shí)世界中所積累的基因編輯的知識(shí)。我們把這些專家的知識(shí)蒸餾進(jìn)一個(gè)大模型，變成了一個(gè)叫做CRISPR LLAMA的模型。因?yàn)楫?dāng)時(shí)只有Meta的LLAMA是最好的開源模型，當(dāng)然現(xiàn)在我們也會(huì)用其他的開源模型了。當(dāng)時(shí)我們把專業(yè)級(jí)的知識(shí)蒸餾進(jìn)去之后通過Fine tuning，通過強(qiáng)化學(xué)習(xí)跟王夢(mèng)迪教授和DeepMind一起做成了CRISPR LLAMA基座，在這個(gè)基座上面用這些專家的能力幫助任何一個(gè)使用CRISPR GPT智能體的用戶去理解怎么去設(shè)計(jì)，怎么去指導(dǎo)你的實(shí)驗(yàn)中每一步的實(shí)驗(yàn)流程，以及當(dāng)你拿到了結(jié)果之后怎么去分析。

可以把它理解成基因編輯領(lǐng)域的“Cursor編程助手”。就像程序員用Cursor寫代碼時(shí)，模型能解答問題甚至幫你部署成一個(gè)完整的產(chǎn)品。使用CRISPR GPT，就像你做基因編輯的時(shí)候，好像邊上站了一個(gè)張鋒，幫助你設(shè)計(jì)你的實(shí)驗(yàn)、設(shè)計(jì)你的RNA、你的蛋白、你的實(shí)驗(yàn)的流程，始終有一個(gè)基因編輯的大牛在協(xié)助你。

圖片來源：Biorxiv

泓君：現(xiàn)在在整個(gè)的大模型領(lǐng)域中，幻覺是一個(gè)非常嚴(yán)重的問題。你們要提供專家型的、知識(shí)型的輸出的時(shí)候，如何去避免幻覺這個(gè)問題？

叢樂：特別好的問題，我從三點(diǎn)來回答。第一，剛才我提到我們把很多專業(yè)領(lǐng)域的知聚焦成了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)級(jí)的Benchmark，這個(gè)東西叫Genome Bench，然后我們用專家級(jí)的高質(zhì)量真實(shí)數(shù)據(jù)來訓(xùn)練并強(qiáng)化學(xué)習(xí)，然后我們就發(fā)現(xiàn)很有意思的是，這個(gè)會(huì)顯著降低模型的幻覺。比如測(cè)試時(shí)，我們用Benchmark中未參與訓(xùn)練的數(shù)據(jù)做評(píng)估，原始LLAMA、GPT或Claude，會(huì)給出一堆答案，因?yàn)樗膊恢滥阏娴南胱瞿膫€(gè)，它會(huì)跟你說你可以去a、b、c三個(gè)方案。但我們做完強(qiáng)化學(xué)習(xí)之后的，CRISPR LLAMA就會(huì)非常有主見，非常的堅(jiān)定，能夠去說這是正確的選項(xiàng)。

泓君：這是因?yàn)槟銈冊(cè)谟?xùn)練中給它的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)是非常明晰且確定的？

叢樂：因?yàn)槲覀兪褂玫亩际钦嫒说闹R(shí)。然后第二點(diǎn)是，智能體的好處在于我們會(huì)設(shè)計(jì)類似“內(nèi)部討論”的機(jī)制。我們?cè)O(shè)計(jì)了多個(gè)智能體，比如一個(gè)基于CRISPR LLAMA，另一個(gè)可能是基于Claude，它們先互相討論，然后交由一個(gè)Critique（審核員）綜合審核。其實(shí)目前你看GPT 5或者一些最新的智能體相關(guān)的文章，他們確實(shí)也會(huì)用到這種機(jī)制來進(jìn)一步降低幻覺，我們也用到了這樣的一個(gè)技術(shù)。

泓君：我覺得你們這個(gè)思維還挺超前的，因?yàn)槠鋵?shí)你們已經(jīng)是把這個(gè)模型跟Agent結(jié)合了。

叢樂：是的。我們的實(shí)驗(yàn)室既做實(shí)驗(yàn)，也做AI智能體和模型應(yīng)用。我們還把CRISPR GPT的結(jié)果放到真實(shí)實(shí)驗(yàn)中去驗(yàn)證，幫助我們更好地能夠去把實(shí)驗(yàn)證的這種經(jīng)驗(yàn)回饋到我們的設(shè)計(jì)中。也就是說我們不是只是在電腦上面去寫寫代碼，還把CRISPR GPT產(chǎn)生的結(jié)果，讓真人去做實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。這樣也幫助我們降低了幻覺，因?yàn)槲覀兛梢酝ㄟ^實(shí)際的，比如說編輯一個(gè)基因、改造一個(gè)細(xì)胞的效果來幫助我們理解智能體的缺陷在哪里，它的問題在哪里。所以真實(shí)世界的反饋也是為什么我們能夠做得更好的一方面。當(dāng)讓我們也不敢說是100%。

泓君：它的準(zhǔn)確率大概有多少？

叢樂：我們目前還不知道，但我們現(xiàn)在已經(jīng)開放了一個(gè)Beta測(cè)試，每天有上百人申請(qǐng)賬號(hào)。我們希望通過用戶使用的反饋來迭代，來告訴我們到底有多可靠。我們實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在也讓新來的博士生、本科生、甚至中學(xué)生直接用CRISPR GPT入門，而不是去找高年級(jí)學(xué)生帶，說明我們自己對(duì)它也很信任，我們自己就是用戶。

泓君：這個(gè)項(xiàng)目性質(zhì)是什么？是開源的還是商業(yè)化的？需要付費(fèi)嗎？

叢樂：不用。我們的動(dòng)力是幫助自身的基因編輯研究。我希望每個(gè)學(xué)生身邊都能有一個(gè)基因編輯“大神”，不用我 24/7 陪在身邊指導(dǎo)。一開始完全是從科研角度出發(fā)。

泓君：我覺得很有意義，它能幫科學(xué)家節(jié)省大量時(shí)間，也能幫助頂尖科學(xué)家培養(yǎng)更多人才。我們之前聊到AGI的五個(gè)層次：第一層是對(duì)話（ChatGPT），第二層是推理，第三層是Agent，然后再提到第四層的時(shí)候，我們希望大模型它是一個(gè)innovator創(chuàng)新者，能夠提出一些人沒有想過的創(chuàng)新的解決方案。你覺得你這個(gè)模型有到達(dá)能想到一些人想不到的方案的程度嗎？還是說它主要是對(duì)現(xiàn)有知識(shí)的壓縮和蒸餾？

叢樂：我覺得目前的大多數(shù)智能體還是以壓縮、蒸餾以及去規(guī)模化、自動(dòng)化為主。比如讀一萬篇論文，人類需要很久，但AI很快就能完成，類似于你說的第三層的能力。當(dāng)然，我們也是希望能讓更多的科學(xué)家在使用過程中不斷產(chǎn)生反饋，讓它的能力不斷地迭代，進(jìn)而逐步接近第四層“創(chuàng)新者”這個(gè)層次。

我當(dāng)然覺得成立初創(chuàng)公司是把一個(gè)事情規(guī)?；淖詈玫霓k法，但同時(shí)我們也開源了基礎(chǔ)版本的CRISPR GPT，包括所有Benchmark數(shù)據(jù)，就是我們希望在科學(xué)研究早期，我們不希望只是說做一個(gè)純商業(yè)的東西，我們真的希望能夠公開的去分享我們的經(jīng)驗(yàn)，更多依賴開源和社區(qū)力量來一起去做。當(dāng)然在一些具體場(chǎng)景中，也許我們可以用商業(yè)化的東西讓它變得更可靠、更規(guī)?；?、更深。但關(guān)鍵在于要在第三層的這個(gè)智能體層面讓更多人真正用起來，然后通過不斷迭代來接近“創(chuàng)新者”。

泓君：我了解到現(xiàn)在有一些團(tuán)隊(duì)，他們開始在預(yù)訓(xùn)練階段就引入強(qiáng)化學(xué)習(xí)，他們希望能通過這種方式讓 AI 能夠產(chǎn)生一些他自己的想法跟創(chuàng)新型的知識(shí)。這可能是一個(gè)大家正在驗(yàn)證的，但是還不知道驗(yàn)證結(jié)果的機(jī)制?？赡躉penAI的一些小的團(tuán)隊(duì)可能會(huì)知道驗(yàn)證結(jié)果，但是至少還沒有公開看到結(jié)果的一些新的方向。

叢樂：我覺得這個(gè)方向很有意思。其實(shí)除了基因編輯的智能體，我們也在做干細(xì)胞的智能體、衰老的智能體以及更多的模型。

泓君：你們做了幾個(gè)模型？

叢樂：我們想法是授人以魚不如授人以漁，我們實(shí)際上是希望能夠去通過建立一些專業(yè)中的、場(chǎng)景中的智能體，能夠走通一個(gè)更強(qiáng)大的，讓大家都能夠去建立智能體在不同領(lǐng)域中迭代的一個(gè)技術(shù)的基礎(chǔ)設(shè)施。所以我們?cè)诟煌膶?shí)驗(yàn)室合作，比如干細(xì)胞智能體就是跟斯坦福的Matthew Porteous和Joseph Woo兩個(gè)干細(xì)胞領(lǐng)域的非常棒的臨床醫(yī)生合作。

泓君：我們現(xiàn)在可以用CRISPR GPT去幫助編輯阿茲海默的主要生物標(biāo)志物，我們要不要用一個(gè)例子去講這個(gè)模型它究竟是怎么樣去幫科學(xué)家完成這件事情的？

圖片來源：cell.com

叢樂：可以。 比如APOE基因，攜帶APOE4型變異的人在早期罹患阿爾茨海默的風(fēng)險(xiǎn)更高，甚至40%以上。但如果是APOE2就會(huì)有保護(hù)作用，APOE3相對(duì)中性。如果我們既想理解這些變異的作用，又希望嘗試把APOE4或APOE3改成APOE2，從而降低得阿爾茲海默風(fēng)險(xiǎn)。那么第一步，你只要輸入說我現(xiàn)在進(jìn)行APOE基因的編輯，我的目標(biāo)是比如說把APOE4變成APOE2，你把這樣一個(gè)自然語言輸進(jìn)去，它就會(huì)開始先生成一個(gè)workflow。它先會(huì)幫你去計(jì)劃這件事情，生成你做這件事情需要先做一二三四五幾個(gè)步驟，然后它會(huì)問你是不是這幾個(gè)步驟你感覺合理？如果你是新人，你可以說我信你了，就開始。如果你是一個(gè)很專業(yè)的用戶，你可能說，這塊我還想多加一步，或者希望嘗試三種不同的脫靶效應(yīng)的預(yù)測(cè)手段。也就是說，如果你很懂的話也可以繼續(xù)的跟它交互，深度的定制化你整個(gè)的計(jì)劃和工作流程。

確認(rèn)后，系統(tǒng)會(huì)按流程逐步執(zhí)行，會(huì)開始幫你一步一步的執(zhí)行這個(gè)工作流程，但執(zhí)行過程中它依然會(huì)給你展示出它的進(jìn)展。比如說第一步選擇是在“工具選擇”環(huán)節(jié)用Cas9還是Cas12、Cas13，系統(tǒng)會(huì)基于任務(wù)與知識(shí)庫給出建議，比如我認(rèn)為Cas9應(yīng)該是最好的一個(gè)工具，而且你應(yīng)該使用堿基編輯，因?yàn)槟闶前岩粋€(gè)APO E4 變成一個(gè) APOE2，而不是說你要編輯一堆基因，所以它就說你應(yīng)該用Cas9堿基編輯。那如果你覺得對(duì)，你就可以跟他確認(rèn)，這都自然語言。如果你覺得有問題說不對(duì)，我想用引導(dǎo)編輯，想用一個(gè)更強(qiáng)的新的技術(shù)，你就可以跟他說，他馬上就會(huì)給予這個(gè)內(nèi)容去進(jìn)行調(diào)整。

而且因?yàn)槲覀冊(cè)趧?chuàng)作智能體中有一個(gè)叫State Machine，就是狀態(tài)記憶的能力，所以他會(huì)理解說如果你這一步已經(jīng)到這個(gè)塊，他就會(huì)調(diào)整后面的一些相關(guān)部分。比如說如果你現(xiàn)在是引導(dǎo)編輯，他就會(huì)針對(duì)引導(dǎo)編輯優(yōu)化后續(xù)的一些脫靶流程，然后這樣一步步的從選擇系統(tǒng)下一步就開始設(shè)計(jì)引導(dǎo)RNA，就幫你設(shè)計(jì)序列了，這里面他會(huì)調(diào)用這一步。

因?yàn)镚PT也好、Claud也好，它們不懂怎么設(shè)計(jì)一個(gè)RNA蛋白的序列，智能體就會(huì)理解說這一步它需要調(diào)用一個(gè)外部模型，甚至可能還需要通過我們實(shí)驗(yàn)室中專門優(yōu)化的一個(gè)針對(duì)神經(jīng)的模型去幫助你設(shè)計(jì)出來，這是我認(rèn)為最有可能成功實(shí)現(xiàn)編輯的三個(gè)，而且它會(huì)給你幾個(gè)選擇，并配以可理解的圖表，告訴你每一個(gè)方法它的預(yù)測(cè)的這種效率是多少？用的什么方法預(yù)測(cè)它的脫靶效應(yīng)的可能性是多大？它為什么在這個(gè)部分的基因編輯的位置上會(huì)比較好？它為什么給你這三個(gè)建議？它的優(yōu)劣勢(shì)是什么樣？然后你就可以再去設(shè)計(jì)，而且你可以也可以說，我覺得這三個(gè)都挺好的，我準(zhǔn)備做三次實(shí)驗(yàn)，相當(dāng)于你可以深度定制你的需求。

后面比如說如果你想做一個(gè)脫靶的預(yù)測(cè)，他甚至還可以告訴你，我建議你用這種方案預(yù)測(cè)，而且你可以點(diǎn)進(jìn)去看他預(yù)測(cè)的這個(gè)文章和GitHub上的code是怎么樣的，所以說每一步你都可以跟他交互，也都可以告訴你是怎么回事，同時(shí)你也可以定制。大概是這樣一個(gè)流程。

圖片來源：NIH

泓君：這真像有位大師在手把手指導(dǎo)。你覺得未來在真人身上編輯阿爾茨海默相關(guān)的APOE4是否可能？我們知道APOE4與阿爾茨海默高度相關(guān)，但是它也不是說一定會(huì)得，它其實(shí)就是一個(gè)相關(guān)性。但很多人知道自己攜帶該基因后會(huì)有疑問：能不能把它“清除”？你覺得它什么時(shí)候可能進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)？

叢樂：阿爾茲海默涉及到神經(jīng)系統(tǒng)，甚至現(xiàn)在越來越多證據(jù)表明它是通過免疫調(diào)控的方式來運(yùn)作，相當(dāng)于是一個(gè)神經(jīng)免疫過程，來增強(qiáng)或者降低風(fēng)險(xiǎn)。這里面有三個(gè)點(diǎn)。第一點(diǎn)是背后的機(jī)理仍不清楚，最好先進(jìn)一步厘清。舉個(gè)例子，如果最終我們發(fā)現(xiàn)不是神經(jīng)元主導(dǎo)的作用，而是比如是小膠質(zhì)細(xì)胞，或者是一種免疫相關(guān)的細(xì)胞，那才知道其實(shí)不應(yīng)該去編輯神經(jīng)元，而是編輯小膠質(zhì)細(xì)胞這種更加跟神經(jīng)免疫相關(guān)的細(xì)胞類型。

第二點(diǎn)是遞送手段與有效性。必須能精準(zhǔn)遞送到目標(biāo)細(xì)胞。比如APOE有可能在肝臟中，它是管脂肪相關(guān)功能的，其實(shí)不一定希望或者也不一定需要在肝臟進(jìn)行大規(guī)模編輯，技術(shù)門檻仍在，尤其是遞送上的門檻。

第三是CRISPR本身也可以幫助我們理解這個(gè)東西的機(jī)理。若用它理解了APOE4的具體的機(jī)理及哪個(gè)位置，有可能發(fā)現(xiàn)通過編輯另一處即可降低風(fēng)險(xiǎn)；最終的治療手段不一定是基因編輯，也可能是小分子或小核酸藥物。所以我覺得真正的解決方案要綜合考慮，有可能CRISPR是一個(gè)很好的幫助我們理解基因能力的工具，但最終也許通過一個(gè)很簡(jiǎn)單的、很安全的、很好遞送的化學(xué)小分子或者小核酸的方法就能幫助我們解決這個(gè)問題，不是更好嗎？

泓君：因?yàn)楝F(xiàn)在基因編輯已能治療部分疾病，那在做基因編輯疾病治療的病人里有沒有出現(xiàn)一些顯著的副作用？畢竟一個(gè)基因可能兼管多種功能。之前賀建奎編輯嬰兒事件也出現(xiàn)過脫靶。我想知道如果有副作用，后果會(huì)怎樣？

叢樂：因?yàn)槲覀儾⒉焕斫饣蚪M中每一個(gè)基因的功能，甚至這里面還涉及到同一基因不同位點(diǎn)的編輯效果也可能不同，所以就會(huì)導(dǎo)致如果不能很好的控制和預(yù)測(cè)脫靶效應(yīng)的話，它的風(fēng)險(xiǎn)很多時(shí)候會(huì)有未知的一個(gè)狀態(tài)在，但這也是為什么我覺得可以通過更強(qiáng)的AI驅(qū)動(dòng)能力去優(yōu)化這件事情，更好的預(yù)測(cè)這些風(fēng)險(xiǎn)，很重要的一個(gè)原因。

第二點(diǎn)，工具與適應(yīng)癥要匹配。如果患者已到“死馬當(dāng)活馬醫(yī)”的地步，例如晚期腫瘤，使用基因編輯的細(xì)胞治療更有現(xiàn)實(shí)意義，因?yàn)榛颊咴敢獬袚?dān)風(fēng)險(xiǎn)。相反，阿爾茨海默屬于風(fēng)險(xiǎn)提高但非必然發(fā)病，且可能存在延緩或干預(yù)手段，在這種場(chǎng)景下我覺得就不一定要去推動(dòng)基因編輯。而且第三點(diǎn)，即便在很重要的場(chǎng)景中需要基因編輯，那也可能是用基因編輯手段去理解它的機(jī)理，隨后采用更安全、脫靶更少的方式，如小核酸，甚至非藥物進(jìn)行治療，這也是很可能的。

泓君：有可能會(huì)創(chuàng)造出未知的新病毒嗎？

叢樂：我覺得本質(zhì)上還是比較難的，因?yàn)椴《咀约旱倪M(jìn)化能力也挺強(qiáng)，與其是靠一個(gè)人去認(rèn)真地設(shè)計(jì)一個(gè)，可能它自己進(jìn)化也能出來一個(gè)挺厲害的病毒。

圖片來源：BBC

泓君：或者比如說被編輯過的嬰兒，他體內(nèi)或許有人類未知的蛋白？

叢樂：這確實(shí)是一個(gè)很大挑戰(zhàn)。為什么我確實(shí)覺得對(duì)人類進(jìn)行基因編輯是必須極其謹(jǐn)慎的，因?yàn)橛绊懙牟粌H是個(gè)體，還可能會(huì)導(dǎo)致遺傳，而不是他是一個(gè)病重的人需要去救他的命。 如果是一個(gè)相對(duì)健康的年輕人，可能一旦編輯他之后，影響的就不僅是這一個(gè)人，而是他的后代。那么這種可遺傳編輯的東西是非常需要不斷的討論和思考才能夠做出的決定，要考慮的會(huì)不會(huì)引入從來沒有的東西。但是我們也不應(yīng)該去一棒子打死，絕對(duì)不能夠這樣，因?yàn)橐苍S碳基生命需要更好的改造，理解我們自己當(dāng)然也是進(jìn)化的方式。人類進(jìn)化其實(shí)就是在不斷變異，不斷的演變的過程，如果有一種可能性是能更好地讓我們自己實(shí)現(xiàn)某種意義上的進(jìn)化，那么也許也不要認(rèn)為這件事情不應(yīng)該或者不可能發(fā)生，但確實(shí)是應(yīng)該是要在一個(gè)非常清晰和謹(jǐn)慎的場(chǎng)景中去做這樣的嘗試。

泓君：你在基因編輯領(lǐng)域剛開始工作的時(shí)候，你跟這個(gè)領(lǐng)域的兩位傳奇人物張鋒跟George Church都合作過，你覺得你從他們身上學(xué)到的最重要的特質(zhì)是什么？

叢樂：第一點(diǎn)是做創(chuàng)新的研究，就跟《三體》里說的，要多想、要敢想。就是你需要能夠在別人都說應(yīng)該去北邊的時(shí)候，敢于說我為什么不去南邊看一看，真正的去獨(dú)立的思考很多事情，以及敢于在所有人都做a的時(shí)候，你去思考b的可能性，這是我覺得一個(gè)非常重要的一個(gè)能力。這其實(shí)是一個(gè)說起來很容易，但真的做起來其實(shí)很難的一個(gè)能力。第二個(gè)是快速試錯(cuò)的能力。要敢于犯錯(cuò)，但你要確保自己是在快速的犯錯(cuò)，而不是在慢慢悠悠的犯錯(cuò)。第三點(diǎn)就是要有保持客觀與批判性思維。你需要有一個(gè)自己的底線，不能夠過于容易的被別人影響。我覺得他倆都是一個(gè)很有自己的信念和底線，以及能夠自己做判斷的一個(gè)人，這也是我覺得每個(gè)人都需要努力做到的，可能不僅僅是科學(xué)，而更廣泛的層面上。

泓君：你怎么看George Church做的很多非常激進(jìn)、大膽、前沿的科學(xué)研究？比如說復(fù)活猛犸象，甚至某些研究在道德跟倫理的邊界之間徘徊。

圖片來源：business insider

叢樂：我見過某些以他為名的項(xiàng)目，起初覺得“不太靠譜”，后來我自己去看了一下發(fā)現(xiàn)他確實(shí)參與了。George的路徑確實(shí)更“野”。我覺得有一部分的原因是他可能到了一定的職業(yè)生涯的階段，并不是一個(gè)早期、中期的狀態(tài)。當(dāng)然他的弟子眾多，實(shí)驗(yàn)室規(guī)模很大，我在時(shí)候都有將近100人，可能是整個(gè)哈佛醫(yī)學(xué)院最大的實(shí)驗(yàn)室了，項(xiàng)目多了也難免也會(huì)有魚龍混雜的狀態(tài)。另一方面， George他也很敢想，他可能是我見過相對(duì)來講最敢想的一個(gè)，而且敢想之后也敢做的。而且周圍愿與他合作的人很多，自然會(huì)吸引各色項(xiàng)目。第三點(diǎn)是，就我個(gè)人接觸而言，George是一個(gè)總體上很愿意支持別人的一個(gè)人。

泓君：看得出來，我其實(shí)也遇到了很多他的學(xué)生，在做一些商業(yè)上的事情的時(shí)候都得到了George的支持。

叢樂：有些人是傾向于Say NO，George可能是傾向于Say YES的性格。所以我覺得這三點(diǎn)可能讓他會(huì)有一些爭(zhēng)議。

泓君：因?yàn)閺堜h跟George其實(shí)不僅僅是學(xué)術(shù)上成功，他們?cè)谏虡I(yè)上也很成功。做學(xué)術(shù)跟做商業(yè)可能底層的邏輯是相通的，但還是有一些方法上的不同，你覺得他們思維方式的厲害之處是什么？

叢樂：從一個(gè)觀察角度來看的話，他們倆成功之處在于，第一，他們確實(shí)很會(huì)找跟自己互補(bǔ)而專業(yè)的人去做一些事情。像張鋒當(dāng)時(shí)在做制藥的時(shí)候，他公司的CEO往往并不是由張鋒自己來，因?yàn)橹扑幮袠I(yè)是需要積累的，跟AI行業(yè)還是不一樣的，而且更多的是強(qiáng)監(jiān)管、漫長(zhǎng)周期的事情，所以他就會(huì)找之前曾經(jīng)有過創(chuàng)業(yè)成功經(jīng)歷、更加理解制藥過程的人來做他公司的CEO。George Church也經(jīng)常是這樣的。然后第二點(diǎn)，他們也非常理解做規(guī)模化的事情是需要有資本和商業(yè)上的加持才會(huì)做得更好、更快，因?yàn)楫吘鼓阈枰幸粋€(gè)飛輪轉(zhuǎn)起來的過程，所以他們也都非常注意去跟資本去進(jìn)行合作和對(duì)接，就是不能天天只在自己實(shí)驗(yàn)室里面閉門造車，要做到在商業(yè)上成功，還是要走出去。

泓君：了解，特別好，我今天學(xué)到了很多，你最后還有什么要補(bǔ)充的嗎？

叢樂：最后一點(diǎn)補(bǔ)充，就是我覺得現(xiàn)在是一個(gè)充滿著機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)的時(shí)代，有很多好消息、壞消息，有很多危與機(jī)并存的時(shí)代。我們短期內(nèi)未必迅速達(dá)到Level 5之類的更高層級(jí)的智能，但我們需要讓AI更好地與真實(shí)世界交互進(jìn)行交互和對(duì)接，同時(shí)也要認(rèn)真思考人類作為碳基生命應(yīng)該怎么養(yǎng)去如何改變與進(jìn)化。對(duì)這兩件事，我們思考還不夠多。

泓君：其實(shí)你剛剛談到George時(shí)，我也在想，在關(guān)于人類自身進(jìn)化的底層思維、哲學(xué)與價(jià)值觀層面，也許他可能想清楚了。比如你提到硅基智能在快速進(jìn)化，而人類作為碳基生物身體仍然還是兩千年前，我們也需要進(jìn)化。但到底如何進(jìn)化？采用更激進(jìn)還是更溫和的手段？我覺得這可能涉及到很多底層的基礎(chǔ)知識(shí)，同時(shí)又有哲學(xué)思辨的討論。

叢樂：是的，還需要有人去做嘗試。這也是為什么我自己就在努力往這個(gè)方向去做的原因。因?yàn)橄敕偸菚?huì)有很多，真正做出來才能產(chǎn)生最大的價(jià)值。比如我在通過跟王孟迪教授和很多機(jī)器學(xué)習(xí)的頂尖科學(xué)家合作中理解了更多的AI，我也通過在張鋒和George Church的指導(dǎo)研究中學(xué)到了更多關(guān)于生命的思考以及研究的方法。所以我非常希望有更多的資源和人能夠一起進(jìn)入到這個(gè)方向上，我自己也會(huì)全力的去往這個(gè)方向努力。

【相關(guān)延伸閱讀】

1.叢樂（Le Cong）2013年CRISPR-Cas9論文：

《Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems》

2.CRISPR-GPT論文：

《CRISPR-GPT for agentic automation of gene-editing experiments》

3.沃爾特·艾薩克森撰寫的基因編輯開創(chuàng)者珍妮弗·杜德納傳記：
《解碼者：珍妮弗·杜德納、基因編輯的歷史與未來》

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