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來自21800名患者的數(shù)據(jù)分析告訴我們什么？

用藥小妙招

整理：靜心

秋水仙堿作為一種經(jīng)典的抗炎藥物，近年來在心血管疾病治療領域取得了突破性進展。大量臨床證據(jù)表明，該藥物通過靶向炎癥通路、延緩動脈粥樣硬化進程，在冠心病長期管理中展現(xiàn)出顯著獲益，已成為心血管二級預防策略中備受關注的新選擇。

在西班牙馬德里召開的2025年歐洲心臟病學會大會（ESC 2025）上，加拿大蒙特利爾心臟研究所知名研究員Jean-Claude Tardif教授圍繞“秋水仙堿用于冠狀動脈疾病的長期管理：我們是否需要更多證據(jù)？”這一議題作出專題報告，全面評估了該藥的臨床證據(jù)體系與應用現(xiàn)狀，并就其長期治療的有效性及安全性提出前瞻性見解。

圖1：Jean-Claude Tardif教授作精彩報告

心血管“炎癥風暴”，

秋水仙堿登場破局！

近年來，炎癥在心血管事件預測中的價值日益凸顯。一項涵蓋超過3萬名動脈粥樣硬化性心血管疾病和/或糖尿病患者的三年隨訪分析顯示[1]，反映全身炎癥狀態(tài)的高敏C反應蛋白（hsCRP）在預測心肌梗死、卒中及心血管死亡等臨床結局方面，甚至優(yōu)于傳統(tǒng)的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。這一重要發(fā)現(xiàn)提示，在現(xiàn)有降脂治療基礎上，抗炎策略可能成為進一步降低殘余心血管風險的新方向。

多項大規(guī)模臨床試驗為心血管抗炎治療提供了堅實證據(jù)：

• COLCOT試驗[2]納入4745例近期發(fā)生心肌梗死的患者，在標準治療基礎上隨機給予秋水仙堿（0.5mg/日）或安慰劑。結果顯示，秋水仙堿組主要終點事件的發(fā)生風險顯著降低23%（風險比HR=0.77，95%置信區(qū)間CI：0.61-0.96）。尤其在合并糖尿病的亞組中，復發(fā)事件總負擔降幅更為顯著，達到34%（如圖2）。

• LoDoCo2試驗[3]在慢性冠狀動脈疾病患者中也觀察到一致的獲益：秋水仙堿治療使主要終點風險下降31%（HR=0.69，95%CI：0.57-0.83），關鍵次要終點風險亦降低28%（如圖3、4）。

圖2：心血管事件的累積發(fā)生率（意向性治療人群）

圖3：主要終點

圖4：次要終點

基于以上證據(jù)，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2023年6月批準低劑量秋水仙堿用于心血管適應癥。

2024年ESC指南推薦，對動脈粥樣硬化性冠狀動脈疾病合并慢性冠脈綜合征的患者，應考慮在標準治療基礎上加用低劑量秋水仙堿（0.5mg/日），以降低缺血事件風險（IIa類推薦，A級證據(jù)）。這一建議標志著抗炎治療正式成為心血管疾病綜合管理策略的重要組成部分，為更多患者提供了新的治療選擇。

秋水仙堿抗炎效果存疑？

先別急著下結論！

Jean-Claude Tardif教授指出，CLEAR-SYNERGY試驗所報告的中性結果[4]，可能與COVID-19大流行對臨床研究造成的廣泛干擾密切相關。

該試驗中非致命性心肌梗死（MI）與全因死亡率之間出現(xiàn)異常的“倒置關系”（MI/全因死亡率=0.62），與多項已發(fā)表數(shù)據(jù)一致，反映出大流行期間非致命性心血管事件存在系統(tǒng)性低報現(xiàn)象。類似情況也見于其他關鍵臨床試驗（如Dal-GenE-1、IRONMAN和GUIDE-HF）[5-7]，這些研究同樣因疫情影響了終點事件的完整收集與統(tǒng)計效力。

從炎癥控制的角度看，CLEAR-SYNERGY中秋水仙堿治療組未能實現(xiàn)有效的抗炎效果，其hs-CRP的最小二乘均值達3.0mg/L（95% CI：2.6-3.5），顯著高于COLCOT試驗[8]，這一差異可能直接影響治療獲益。正如CANTOS試驗[9]所示，僅當hs-CRP被持續(xù)抑制至<2mg/L時，抗炎治療方可帶來明確心血管獲益。因此，炎癥控制不充分可能是導致該組中性結果的另一重要原因。

此外，CLEAR-SYNERGY中非致命性MI的發(fā)生率異常偏低：

• 安慰劑組3年MI發(fā)生率僅為3.1%，而疫情前完成的COMPLETE試驗中對照組發(fā)生率達7.9%，強烈提示大流行期間存在非致命事件的漏報（圖5）。

• 亞組分析進一步支持該推斷：在疫情前入組的患者中，秋水仙堿可降低22%的風險（HR=0.78）；而在疫情期間入組的患者中，該獲益消失（交互作用P值=0.098）（圖6）。

圖5：COVID-19大流行前后的心肌梗死和全因死亡率

圖6：CLEAR-森林圖顯示預先指定的亞組中的主要結果（II）

同時，該試驗中秋水仙堿對心包炎無顯著益處，螺內(nèi)酯組亦呈中性結果，與既往研究明顯不同?？傊?b>Jean-Claude Tardif教授認為，CLEAR-SYNERGY的中性結果不能簡單歸因于藥物無效，而應綜合考慮COVID-19大流行對非致命事件上報、炎癥控制水平和統(tǒng)計效力的多重影響。

告別爭議！

最新薈萃分析為秋水仙堿療效“撐腰”

Jean-Claude Tardif教授指出，盡管存在CLEAR-SYNERGY等試驗的中性結果爭議，但一項包括21,800名患者的更新薈萃分析顯示，與安慰劑相比，長期使用秋水仙堿治療可顯著減少主要不良心血管事件（MACE）風險達25%，其中心肌梗死（MI）風險減少29%，缺血性中風風險下降37%，緊急冠狀動脈血運重建需求降低33%[10]。且這項分析顯示，秋水仙堿對全因和非心血管死亡率的影響為中性。

Jean-Claude Tardif教授進一步強調(diào)，這些臨床終點結果獲得了影像學證據(jù)的有力支持。2025年ACC年會上發(fā)布的EXTREME試驗通過冠狀動脈CT評估顯示，秋水仙堿顯著延緩了總斑塊體積的進展（圖7）。另一項采用光學相干斷層成像（OCT）的研究證實，接受秋水仙堿治療16個月的患者，其纖維帽明顯增厚、斑塊破裂事件減少，從病理機制層面闡釋了該藥物在穩(wěn)定斑塊、降低急性事件風險方面的作用[11]。

圖7：EXTREME試驗影像學結果

目前，所有已發(fā)表的關于秋水仙堿心血管獲益的證據(jù)均基于二級預防人群。Jean-Claude Tardif教授透露，一項名為COLCOT-T2D的大型一級預防試驗正在積極推進中。該研究計劃納入10,000名無已知冠心病的2型糖尿病患者，旨在評估秋水仙堿聯(lián)合阿司匹林在一級預防人群中的療效與安全性，其結果將為抗炎治療在心腦血管疾病預防中的角色提供關鍵新證據(jù)。

在總結中，Jean-Claude Tardif教授明確表示：“基于當前證據(jù)，對于大多數(shù)動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，應考慮長期使用秋水仙堿以降低復發(fā)事件風險?！彼粲跖R床醫(yī)生不應將強化降脂與抗炎治療視為互斥的策略，而應將其作為相輔相成的核心措施，共同用于動脈粥樣硬化性心血管疾病殘余風險的綜合管理。

參考文獻：

[1]Ridker P M, Bhatt D L, Pradhan A D, et al. Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy: a collaborative analysis of three randomised trials[J]. The Lancet, 2023, 401(10384): 1293-1301.

[2]Tardif J C, Kouz S, Waters D D, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction[J]. New England journal of medicine, 2019, 381(26): 2497-2505.

[3]Nidorf S M, Fiolet A T L, Mosterd A, et al. Colchicine in patients with chronic coronary disease[J]. New England journal of medicine, 2020, 383(19): 1838-1847.

[4]Tardif J C, Kouz S. Efficacy and safety of colchicine and spironolactone after myocardial infarction: the CLEAR-SYNERGY trial in perspective[J]. European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care, 2024, 13(12): 843-844.

[5]Jolly S S, d’Entremont M A, Pitt B, et al. Routine spironolactone in acute myocardial infarction[J]. New England Journal of Medicine, 2025, 392(7): 643-652.

[6]Tardif J C, Pfeffer M A, Kouz S, et al. Pharmacogenetics-guided dalcetrapib therapy after an acute coronary syndrome: the dal-GenE trial[J]. European Heart Journal, 2022, 43(39): 3947-3956.

[7]Kalra P R, Cleland J G F, Petrie M C, et al. Intravenous ferric derisomaltose in patients with heart failure and iron deficiency in the UK (IRONMAN): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial[J]. The Lancet, 2022, 400(10369): 2199-2209.

[8]Zile M R, Desai A S, Costanzo M R, et al. The GUIDE-HF trial of pulmonary artery pressure monitoring in heart failure: impact of the COVID-19 pandemic[J]. European heart journal, 2022, 43(27): 2603-2618.

[9]Ridker P M, MacFadyen J G, Everett B M, et al. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2018, 391(10118): 319-328.

[10]Samuel M, Berry C, Dubé M P, et al. Long-term trials of colchicine for secondary prevention of vascular events: a meta-analysis[J]. European Heart Journal, 2025: ehaf174.

[11]Muroke V, Tardif J C. Colchicine and stabilization of coronary artery plaques[J]. Cardiovascular Research, 2025, 121(3): 374-375.

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責任編輯：銀子

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