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近90%患者癌細胞減少或幾乎“全消失”!無需再依賴化療,多款新型抗癌藥為這類患者點亮希望

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編者按:2025年,藥明康德迎來創(chuàng)立25周年的重要里程碑。值此契機,我們向所有與我們共同書寫產(chǎn)業(yè)變革篇章的科學(xué)家、醫(yī)藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意,也特別推出“致敬時代”系列,回顧全球同仁如何借助科學(xué)與合作的力量,不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀(jì)的堅守,只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年,我們將繼續(xù)心懷感恩與敬畏,依托獨特的CRDMO模式,與全球伙伴攜手同行,共赴健康未來。

白血病是威脅人類生命的常見惡性血液腫瘤之一。但有一種白血病偶爾被人們稱為“最輕的白血病”,那就是慢性淋巴細胞白血病(簡稱慢淋,CLL)。這是一種成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤,表現(xiàn)為外周血淋巴細胞增多。慢淋常見于中老年患者,大致可分為兩類,有一種生長非常緩慢,患者往往無明顯癥狀,在很長一段時間里不需藥物治療,只需定期找醫(yī)生隨診;另一種則生長更快、也更嚴重。尤其是出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)的患者,將面臨更差的預(yù)后。

在歐美國家,慢淋是最常見的白血病類型,大約占白血病總體患者的25%~30%。雖然慢淋在亞洲人群里發(fā)生率相對較低,但檢出率及診斷率也在逐步上升。到目前為止,慢淋唯一可根治的手段就是異基因造血干細胞移植,但不幸的是,很多患者因為年齡、身體狀況、供者等各方面原因,沒機會接受這樣的治療。因此對大多數(shù)慢淋患者來說,治療的目標(biāo)是帶病生存,能夠長期維持在一個比較好的生活狀態(tài)。


圖片來源:123RF

直到20世紀(jì)中葉,各類白血病依然缺乏有效的治療手段。20世紀(jì)40年代,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)氮芥對慢性白血病等血液腫瘤有積極作用,白血病自此進入化療時代。50~70年代,苯丁酸氮芥和環(huán)磷酰胺等烷化劑類藥物的研發(fā),讓慢淋患者獲得了30%~40%的緩解率。80~90年代,氟達拉濱等嘌呤類似物成為慢淋的主要治療手段,讓緩解率提升至50%左右。但化療帶來的細胞毒性等問題,依然影響著患者的生活質(zhì)量。

進入21世紀(jì)后,慢淋治療有了非常大的突破,從傳統(tǒng)的化療走向了以靶向治療為主的時代,還有層出不窮的新型治療方案正改變著慢淋治療的版圖。

作為全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)值得信賴的合作伙伴和重要貢獻者,藥明康德在25年發(fā)展歷程中,很榮幸見證了多款慢淋新療法從實驗室到臨床的突破歷程,更通過提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù),助力全球合作伙伴加速多款慢淋創(chuàng)新療法的研發(fā)進程,造福病患。今天這篇文章將再次回望近25年來慢淋新療法的攻堅歷程,向那些以勇氣、堅持與熱愛迎難而上的人們致敬。

單克隆抗體療法:開啟靶向時代

世紀(jì)之交,單克隆抗體療法率先打破了慢淋治療主要依賴化療的局面。其中一個重要靶點是CD20。這是一種B細胞分化抗原,在95%以上的B細胞性淋巴瘤中表達,而在造血干細胞、血漿細胞和其他正常組織中不表達。

1997年,基因泰克(現(xiàn)為羅氏旗下子公司)與渤健共同開發(fā)的靶向CD20的利妥昔單抗(rituximab,商品名:Rituxan)問世,隨后在各類癌癥治療領(lǐng)域都發(fā)揮了重要作用,也包括慢淋??茖W(xué)家發(fā)現(xiàn),利妥昔單抗與氟達拉濱等化療藥物聯(lián)用比先后單獨使用兩款藥物效果更好。2010年,利妥昔單抗的新適應(yīng)癥獲FDA批準(zhǔn),與氟達拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合用于治療初治和既往經(jīng)治的CD20陽性慢淋患者。

利妥昔單抗的成功,也啟發(fā)產(chǎn)業(yè)不斷迭代以CD20為目標(biāo)的單抗藥物,例如由Genmab公司與諾華聯(lián)合開發(fā)的第二代CD20單抗代表藥物奧法妥木單抗(ofatumumab)。它是一款全人源化單抗,其結(jié)合的表位也與利妥昔單抗不同,主要用于對其它治療或其它單抗不再有應(yīng)答的患者。2009年,奧法妥木單抗獲FDA批準(zhǔn)(商品名:Arzerra),用于對氟達拉濱和阿侖珠單抗耐藥的慢淋患者。如今,這兩款藥物均已成為慢淋的主要治療藥物。

由GlycArt Biotechnology、羅氏旗下基因泰克與渤健共同開發(fā)、2013年獲FDA批準(zhǔn)用于慢淋的奧妥珠單抗(obinutuzumab,商品名:Gazyva)屬于第三代CD20抗體。與前兩款藥物相比,它殺死慢淋細胞更直接、作用更強,并且早期試驗已證實了該藥可快速將B細胞從外周血細胞中清除出去。它可與化療藥物或靶向藥物伊布替尼一起作為慢淋初治療法,也可單獨治療復(fù)發(fā)或?qū)ζ渌委煙o應(yīng)答的慢淋。

除了上述幾種單抗,還有針對CD52抗原的單抗藥物阿侖珠單抗(alemtuzumab,商品名:Lemtrada)。它由拜耳與賽諾菲共同開發(fā),2001年獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療對烷化劑和氟達拉濱耐藥的進展期慢淋。


BTK抑制劑:伊布替尼驚艷問世,同類靶向藥多點開花

說到近十多年慢淋靶向療法的發(fā)展,就不得不提到布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制劑。其中一款重磅新藥戰(zhàn)績尤其輝煌,讓慢淋化療成為了歷史——它,就是伊布替尼(ibrutinib),一度被稱為“慢淋領(lǐng)域的格列衛(wèi)”。


這款新藥背后,有著跌宕起伏的研發(fā)歷程。

20世紀(jì)90年代,一種后來被命名為BTK的酪氨酸激酶進入了科學(xué)家的視野。BTK被發(fā)現(xiàn)在B細胞受體(BCR)信號通路中起著關(guān)鍵作用;而在慢淋的癌細胞里,BTK蛋白水平會出現(xiàn)異常升高。

BTK自然成為了B細胞惡性腫瘤中富有吸引力的一個治療靶點,很多公司開始針對BTK設(shè)計具有激酶選擇性的抑制劑,其中也包括Celera Genomics公司。

21世紀(jì)初,Celera公司在探索中孕育了一款靶向BTK并與之共價結(jié)合的小分子。由于共價藥物可與人體內(nèi)蛋白非選擇性、不可逆、永久結(jié)合,一旦脫靶結(jié)合到正常的人體蛋白上,可能引起嚴重的毒副作用,這種潛在風(fēng)險使共價藥物一度成為藥物研發(fā)的禁忌。因此,Celera公司最初并沒有把它作為候選藥物,而只是當(dāng)作“工具化合物”協(xié)助BTK抑制劑的篩選。

2006年,一家名為Pharmacyclics的公司收購了這款在Celera公司沒能得到充分重視的小分子。Pharmacyclics當(dāng)時的首席執(zhí)行官、血液腫瘤專家理查德·米勒(Richard Miller)博士敏銳地意識到了它在B細胞癌癥中的潛力。盡管他和團隊在B細胞淋巴瘤動物模型中證實了這款藥物的活性,但很多研發(fā)人員對這款共價結(jié)合機制的藥物仍然持猶疑態(tài)度。

然而,很多患者正在死亡的邊緣。米勒博士不愿意因為對“共價機制”的風(fēng)險擔(dān)憂,而讓這些患者無止境地等下去。

2009年,這款小分子的1期臨床試驗啟動了。2011年,Pharmacyclics公司報告了它在1b/2期試驗中用于一系列B細胞惡性腫瘤的積極數(shù)據(jù),不久后,強生旗下楊森制藥(現(xiàn)更名為強生創(chuàng)新制藥)也宣布與Pharmacyclics進行合作,共同研發(fā)這款新藥。

2013年11月,以“伊布替尼”之名,這款不負眾望的新藥獲FDA加速批準(zhǔn)上市(商品名:Imbruvica)用于套細胞淋巴瘤的治療。同一時期,它在慢淋中也表現(xiàn)出驚人的療效,并在2014年2月獲得FDA批準(zhǔn)用于既往至少接受過一種治療的慢淋患者。后續(xù)發(fā)表于2015年的3年隨訪結(jié)果顯示,伊布替尼單藥治療就讓90%的慢淋既往經(jīng)治患者和84%的初治患者獲得緩解,達到完全緩解的患者分別占7%和23%,總緩解率為88%。也就是說,近90%的患者腫瘤細胞數(shù)明顯下降或幾乎“全消失”。這是一個激動人心的結(jié)果,意味著患者可以擺脫對化療的依賴。


圖片來源:123RF

更長期的8年隨訪研究表明,在經(jīng)治和初治的慢淋患者中,伊布替尼的總緩解率分別高達89%和87%,分別有10%和35%的患者獲得完全緩解,中位無進展生存期分別長達52個月和尚未達到,7年總生存率分別達到55%和84%。

2015年,艾伯維以高達210億美元的金額收購了擁有伊布替尼的Pharmacyclics,與強生共同繼續(xù)伊布替尼的研究工作。2016年3月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了伊布替尼的第5個適應(yīng)癥,單藥用于慢淋患者的一線治療。這是FDA批準(zhǔn)的首個“無化療”慢淋一線治療方案,意味著伊布替尼可替代化療作為慢淋的一線治療選擇,是一個重要的里程碑。在推動此次獲批的3期臨床試驗中,與化療組相比,接受伊布替尼單藥治療的初治慢淋患者總緩解率達到82.4%,是前者(35.3%)的2倍多,無進展生存期顯著延長,疾病進展或死亡風(fēng)險降低84%。

如今,伊布替尼已獲FDA批準(zhǔn)治療10余項適應(yīng)癥,并成為多種血液腫瘤的一線治療選擇。目前伊布替尼已在全球100多個國家和地區(qū)獲批,惠及全球超30萬患者。此后,更多BTK靶向藥物接連問世,讓包括慢淋在內(nèi)的B細胞惡性腫瘤患者的生活迎來了巨大改善。已獲FDA批準(zhǔn)的BTK抑制劑還包括由百濟神州研發(fā)的澤布替尼(zanubrutinib),由禮來、Redx Pharma與LOXO Oncology共同開發(fā)、可破解共價BTK抑制劑耐藥困局的首個非共價(可逆)BTK抑制劑匹妥布替尼(pirtobrutinib),以及由阿斯利康與Acerta Pharma共同開發(fā)的阿可替尼(acalabrutinib)。在中國獲批用于慢淋的BTK抑制劑還有由諾誠健華與渤健共同研發(fā)的奧布替尼。

其它靶向抑制劑:瞄準(zhǔn)更多靶點

隨著醫(yī)藥科技的進步,還有更多重要靶點被發(fā)現(xiàn)、更多新的重磅藥物誕生。


與BTK類似,PI3K蛋白在多種B細胞惡性腫瘤中也存在過度表達的現(xiàn)象,而抑制PI3K不僅會影響B(tài)CR信號通路,還會對炎癥、細胞信號傳導(dǎo)和血管生成產(chǎn)生抑制,從而影響與腫瘤增殖有關(guān)的微環(huán)境。

由ICOS與吉利德共同開發(fā)的艾代拉利司(idelalisib,商品名:Zydelig)是第一代口服PI3K-delta抑制劑。它于2014年獲FDA批準(zhǔn)上市治療復(fù)發(fā)/難治性慢淋。它臨床活性顯著,可誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制惡性B細胞系/原發(fā)腫瘤細胞系增殖,還能阻斷多種信號通路,降低腫瘤細胞的生存能力。

由Infinity Pharmaceuticals和Verastem共同開發(fā)的度恩西布(duvelisib,商品名:Copiktra)則是一款口服PI3K-delta和PI3K-gamma雙重抑制劑。它于2018年獲FDA批準(zhǔn)用于治療此前至少使用兩種其它療法的成人復(fù)發(fā)/難治性慢淋。其對PI3K-delta的抑制導(dǎo)致惡性腫瘤細胞凋亡,而對PI3K-gamma的抑制則減少了腫瘤微環(huán)境中支持細胞的分化和轉(zhuǎn)移。

B細胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)也是一個重要靶點。BCL-2可阻止細胞凋亡,并在某些類型癌癥中過度表達,與耐藥性的形成相關(guān)。比如由艾伯維與羅氏旗下基因泰克共同開發(fā)的維奈克拉(venetoclax,商品名:Venclexta),就是一種口服、選擇性BCL-2抑制劑,通過選擇性抑制BCL-2的功能,恢復(fù)細胞的通訊系統(tǒng),讓癌細胞自我毀滅,達到治療腫瘤的目的。2016~2019年,維奈克拉先后獲FDA批準(zhǔn)了多項慢淋相關(guān)適應(yīng)癥。今年還有一款在中國獲批慢淋適應(yīng)癥的BCL-2抑制劑——由亞盛醫(yī)藥研發(fā)的利沙托克拉。

探索仍在繼續(xù)

過去25年間,美國FDA共批準(zhǔn)了至少14款治療慢淋的新療法,除上述藥物之外,還有2008年獲批的化療藥物苯達莫司?。╞endamustine,商品名Treanda),以及2024年獲批的靶向CD19的CAR-T細胞療法lisocabtagene maraleucel(liso-cel,商品名Breyanzi)。

藥明康德很高興能為其中多款療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創(chuàng)新療法來到全球患者身邊。

為更好地提高慢淋患者的生活質(zhì)量、解決藥物長期使用帶來的耐藥等問題,產(chǎn)業(yè)圈仍在攜手努力。當(dāng)下還有近200款針對慢淋的新療法正處于積極的臨床研究中,有望在未來造福更多患者。其中多款藥物已進入3期臨床階段,涵蓋小分子靶向藥和靶向蛋白降解劑等多種類型。比如由默沙東與ArQule共同研發(fā)的nemtabrutinib,近期研究證實其對BTK抑制劑耐藥(包括攜帶

BTK
C481S突變)的復(fù)發(fā)或難治性慢淋患者有效,且在TP53異常亞組中仍有療效,安全性可控。目前科學(xué)家正在進行一項3期試驗,以評估這款新藥對比維奈克拉+利妥昔單抗聯(lián)合療法的療效。

在抗擊慢淋的漫漫旅途中,這些令人興奮的成就源于科學(xué)家敢于挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的洞見和勇氣,也離不開轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中來自學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的攜手努力。

最后,讓我們再次向那些在慢淋治療領(lǐng)域不懈探索的英雄們致以崇高的敬意。藥明康德也期待與業(yè)界同仁繼續(xù)同行,助力讓更多創(chuàng)新療法來到患者身邊。

題圖來源:123RF

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遭多國退貨,演習(xí)不敵殲10C,實戰(zhàn)被擊落,中國的蘇35還有啥用?

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書紀(jì)文譚
2026-02-25 20:51:08
假如不經(jīng)常開車,一年都跑不到1萬公里,建議大家這樣保養(yǎng)就夠了

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阿鰤科普記錄
2026-02-26 19:35:31
楊紫真的已經(jīng)瘦到天賦上限了,這也太牛了…

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手工制作阿殲
2026-02-22 13:25:34
游客對大海許愿:不想上班,大?;貜?fù):小心一點

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都市快報橙柿互動
2026-02-27 22:39:22
男籃更衣室不斷慶祝!唯獨一人沒參與,坐在角落大口喘氣

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體育哲人
2026-02-27 17:07:27
比艷照門更轟動,曾經(jīng)的臺灣第一女主播璩美鳳

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霹靂炮
2026-02-25 21:01:00
癌癥 “源頭” 已發(fā)現(xiàn)?油炸食品沒上榜,第1名大家或天天都在吃!

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今日養(yǎng)生之道
2026-02-27 20:50:01
【2026.2.27】扒醬料不停:那些你不知道的八卦一二三

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娛樂真爆姐
2026-02-27 23:00:46
33歲老將弗朗西斯卡以3-2逆轉(zhuǎn)世界第四張本智和,終結(jié)九連敗

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大眼瞄世界
2026-02-27 23:03:26
我資助的貧困生考上名校后立馬拉黑我,畢業(yè)時她才發(fā)現(xiàn)自己有多傻

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黃小乖的日記
2026-02-27 20:04:25
惠州通地鐵有戲了!在深圳努力下,這條到達惠陽的地鐵要啟動研究

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林子說事
2026-02-27 13:11:04
俄軍已經(jīng)動了,中國幫不幫伊朗?中方三句話,沒一句是美國想聽的

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安珈使者啊
2026-02-27 22:52:32
網(wǎng)約車司機行駛中突發(fā)疾病昏迷,車上有乘客,“撞路邊停下” 平臺:已不幸離世,將做好關(guān)懷工作

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紅星新聞
2026-02-26 19:49:31
內(nèi)訌?庫爾圖瓦公開炮轟皇馬新援,直言他在場等于少打一人

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奶蓋熊本熊
2026-02-27 05:05:21
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手高在民間
2026-02-27 09:16:15
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華夏時報
2026-02-27 18:49:05
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快刀財經(jīng)
2026-02-25 22:13:17
炸了!開年首個航天IPO敲鐘,開盤暴漲750%,商業(yè)航天的春天來了

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魏家東
2026-02-27 15:51:56
2026-02-28 00:03:00
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