引言：在行業(yè)的聚光燈均聚焦于抗腫瘤與代謝熱門賽道之際，痛風(fēng)新藥開發(fā)正悄然在爆發(fā)式增長(zhǎng)，成為資本與研發(fā)版圖中的“隱形熱點(diǎn)”。

在機(jī)制上，痛風(fēng)涉及到固有免疫的激活以及疾病后期適應(yīng)性免疫的參與。因此，某種意義上，也可以把痛風(fēng)稱“自免”疾病。

各個(gè)不同機(jī)制的候選藥物的臨床里程碑進(jìn)展，以及監(jiān)管的認(rèn)可，正在重塑痛風(fēng)治療格局與未滿足需求的解決路徑。

01

痛風(fēng)成因、如何表現(xiàn)？

正常情況下尿酸可溶于血液，經(jīng)腎臟進(jìn)入尿液排泄。但如果人體產(chǎn)生尿酸過多，或排出尿酸過少，這時(shí)尿酸就可能在體內(nèi)積聚，在關(guān)節(jié)或周圍組織形成鋒利的針狀尿酸結(jié)晶，引起疼痛、炎癥和腫脹。

正所謂“病從口入”，很多食物的攝入和體內(nèi)尿酸升高有直接關(guān)系，這絕對(duì)是“吃出來(lái)的疾病”！

導(dǎo)致體內(nèi)尿酸水平增加的因素包括：飲食問題，體重偏高，或者伴隨其他慢病，這些都是大家比較熟知的原因了。

最近研究表明有家族痛風(fēng)史的群體，患病可能性會(huì)升高，主要原因是遺傳易感與高尿酸血癥疊加，再被某些觸發(fā)因素點(diǎn)燃免疫反應(yīng)。

關(guān)鍵基因如

SLC2A9

ABCG2

部分人群先天免疫系統(tǒng)對(duì)“尿酸單鈉晶體”更敏感，感染或組織損傷等刺激就可能觸發(fā)強(qiáng)烈炎癥。

痛風(fēng)常表現(xiàn)為急性發(fā)作（如常在一夜之間發(fā)?。?，關(guān)節(jié)出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛和紅腫，但也可能出現(xiàn)不明原因的皮下痛風(fēng)石（由尿酸鹽晶體構(gòu)成的大腫塊）或慢性疼痛性關(guān)節(jié)炎。

初次急性痛風(fēng)發(fā)作通常影響一個(gè)或兩個(gè)第一跖骨咽關(guān)節(jié) (MTP)，但隨后的急性發(fā)作可影響身體的任何關(guān)節(jié)。

痛風(fēng)會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)持續(xù)反應(yīng)，并存在持續(xù)的炎癥過程，如果不進(jìn)行治療，炎癥將無(wú)限期地持續(xù)下去。

02

現(xiàn)階段痛風(fēng)治療手段

痛風(fēng)的臨床發(fā)病率很高，全球的綜合患病率為 0.6%，發(fā)病率為 0.1-0.3%。在男性中更常見，男女比例為 3：1 ～ 10：1。（尤其是中年男人，尿酸不高都對(duì)不起體檢單）

從種群來(lái)看，美國(guó)、新西蘭、毛利人、漢族和亞洲一些民族的少數(shù)民族痛風(fēng)患病率較高。

另外，合并癥在痛風(fēng)患者中很常見，高血壓存在于多達(dá)四分之三的痛風(fēng)患者中，許多痛風(fēng)患者存在 3 期或更嚴(yán)重程度的慢性腎臟病。痛風(fēng)與代謝綜合征、糖尿病和 神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)存在爭(zhēng)議。

臨床上，痛風(fēng)的控制按照“慢?。毙园l(fā)作”的雙相疾病來(lái)管理。

長(zhǎng)期目標(biāo)是達(dá)標(biāo)治療：大多患者血清尿酸目標(biāo)為小于360μmol/L360μmol/L（6 mg/dL）；若存在痛風(fēng)石、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或在此水平仍頻繁發(fā)作，則進(jìn)一步降低到小于300μmol/L300μmol/L（5 mg/dL）。

一線降尿酸藥物為別嘌醇或非布司他。

急性發(fā)作期的關(guān)鍵是止痛控炎且不要停掉長(zhǎng)期降尿酸藥。首選低劑量秋水仙堿（如0.5 mg一日兩次）或非甾體抗炎藥；兩類藥物禁忌或不耐受時(shí)，可短期使用低劑量糖皮質(zhì)激素。三種方案在緩解關(guān)節(jié)疼痛、壓痛和腫脹方面總體療效相近。

03

哪些創(chuàng)新藥在開發(fā)？

雖然痛風(fēng)領(lǐng)域的用藥比較多，但傳統(tǒng)藥物并不能夠解決痛風(fēng)相關(guān)的根本問題，如高尿酸血癥和晶體沉積。

新型痛風(fēng)療法專門針對(duì)特定通路而設(shè)計(jì)， 不僅能緩解癥狀，還能改變潛在疾病進(jìn)程的療法 ，對(duì)于改善長(zhǎng)期療效和預(yù)防疾病進(jìn)展至關(guān)重要。

（1）尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（URAT-1）抑制劑

腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 URAT-1 在腎臟重吸收尿酸的過程中起著至關(guān)重要的作用，會(huì)導(dǎo)致血清尿酸水平升高。

URAT-1 抑制劑的作用機(jī)制包括選擇性阻斷該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，從而阻礙尿酸重吸收并促進(jìn)其排泄。

通過“堵住”尿酸回收過程中的這一關(guān)鍵步驟，這些抑制劑可有效降低循環(huán)尿酸水平。

這不僅可以緩解急性痛風(fēng)癥狀，還可以從病因上針對(duì)高尿酸血癥。對(duì)于現(xiàn)有療法效果不佳的患者來(lái)說，這是一種很有前景的針對(duì)性治療方法。

（2）XO inhibitors黃嘌呤氧化酶抑制劑

黃嘌呤氧化酶是將嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸的酶。抑制這種酶是減少尿酸合成的關(guān)鍵策略。（所謂的高嘌呤飲食，能增加尿酸，就是它在搞鬼）

與傳統(tǒng)的黃嘌呤氧化酶抑制劑不同，新型藥物有更強(qiáng)的特異性和效力，有效減少尿酸生成，同時(shí)最大限度地減少不良反應(yīng)。

新型黃嘌呤氧化酶抑制劑的療效不僅限于緩解急性痛風(fēng)癥狀，還可以治療高尿酸血癥的慢性病程，不僅緩解痛風(fēng)發(fā)作，還能長(zhǎng)期維持并恢復(fù)血清尿酸水平。

（3）尿素溶解劑

聚乙二醇重組尿酸酶（pegadricase）與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR；ImmTOR?）抑制劑免疫耐受技術(shù)的創(chuàng)新組合，代表著痛風(fēng)治療的重大突破。

pegadricase是一種強(qiáng)效酶，可將尿酸轉(zhuǎn)化為可溶性化合物，促進(jìn)其高效排出體外。

加入聚乙二醇后，增強(qiáng)了尿酸酶的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了其活性，從而持續(xù)有效地降低血清尿酸水平。

同時(shí)，ImmTOR? 抑制劑可減少抗藥抗體的產(chǎn)生并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，從而降低針對(duì)治療酶的免疫原性反應(yīng)的可能性并延長(zhǎng)其半衰期。

這種聯(lián)合療法能立即緩解痛風(fēng)發(fā)作，還能通過解決高尿酸血癥的慢性特性，提供更持久、更有針對(duì)性的解決方案。

聚乙二醇化尿酸酶和ImmTOR?抑制劑之間的協(xié)同作用，通過促進(jìn)尿酸分解并同時(shí)最大程度地降低免疫反應(yīng)，為痛風(fēng)管理提供了一種全面的方案。

SEL-212 由 Selecta 專有的聚乙二醇化尿酸酶 Pegadricase 與 ImmTOR? 聯(lián)合使用，旨在減輕抗藥抗體 (ADA) 的形成。

其開發(fā)者Sobi公司 2024 年，已向FDA提交 SEL-212的滾動(dòng)生物制劑許可申請(qǐng) (BLA)。

這一重要里程碑是繼2024年3月FDA授予SEL-212快速通道資格之后取得的，凸顯了慢性難治性痛風(fēng)患者對(duì)新治療方案的迫切需求。

FDA的快速通道資格旨在促進(jìn)治療嚴(yán)重疾病和填補(bǔ)未滿足醫(yī)療需求的藥物的開發(fā)和加快審評(píng)。

（4）NLRP3抑制劑

NLRP3炎癥小體新型抑制劑的發(fā)現(xiàn)，引發(fā)了人們對(duì)痛風(fēng)治療方案發(fā)展的濃厚興趣。

NLRP3炎癥小體在炎癥過程中至關(guān)重要，導(dǎo)致白細(xì)胞介素-1β（一種與痛風(fēng)發(fā)作相關(guān)的細(xì)胞因子）的釋放。這些抑制劑專門靶向NLRP3炎癥小體的激活，旨在降低與晶體誘發(fā)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的炎癥反應(yīng)。

通過精準(zhǔn)調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)，有望為急性痛風(fēng)發(fā)作的治療提供更有針對(duì)性、更有效的方法。

Dapansutrile 是由 Olagtec Therapeutics 開發(fā)的選擇性 NLRP3 抑制劑候選藥物，目前處于臨床開發(fā)階段。

該藥物已成功完成 1 期臨床試驗(yàn)，并證實(shí)對(duì)人體安全。目前，該分子已通過急性痛風(fēng)發(fā)作的 2 期臨床試驗(yàn)（NCT01768975 和 NCT02104050）。外用凝膠制劑治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛的隨機(jī)雙盲 2 期臨床試驗(yàn)已完成，口服制劑治療心力衰竭的 1b 期臨床試驗(yàn)也已完成（NCT03534297）。

04

說到最后還是未被滿足的臨床需求

盡管有多種上市藥物，但市場(chǎng)對(duì)給藥頻率低、更安全的藥物仍然存在大量機(jī)會(huì)。

其實(shí)邏輯不難理解，最近幾年痛風(fēng)發(fā)病了成倍的增長(zhǎng)，患病人群大多為壯年。雖然該病不危及生命，但對(duì)患者的工作 /生活帶來(lái)極大的困擾，患者對(duì)特效藥的支付意愿極強(qiáng)！

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