■聚焦冠狀病毒感染致病機(jī)制及診療抗體 開創(chuàng)應(yīng)急研發(fā)策略新范式

以嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）和新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）為代表的高致病性冠狀病毒感染通常具有發(fā)病急、傳播快、感染后診治困難、重癥率及病死率高等特點(diǎn)，給全人類健康和經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成嚴(yán)重打擊，亟須建立完整的應(yīng)急研發(fā)策略。為此，深圳市第三人民醫(yī)院張政教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了“冠狀病毒感染致病機(jī)制及診療抗體應(yīng)急開發(fā)新策略”項(xiàng)目，做了大量開創(chuàng)性工作，取得了一系列創(chuàng)新成果。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組實(shí)現(xiàn)了以下3個(gè)方面的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新：（1）率先解析了SARS-CoV-2和MERS-CoV與其細(xì)胞受體復(fù)合物的高分辨晶體結(jié)構(gòu)，揭示了病毒RBD蛋白識(shí)別受體介導(dǎo)病毒感染的分子特征及機(jī)制，為疫苗和抗體藥物研發(fā)提供了重要的靶點(diǎn)和理論依據(jù)。（2）最早闡釋了SARS-CoV-2感染早期抗體應(yīng)答特征，率先篩選出多株冠狀病毒全人源單克隆中和抗體并闡明其高效廣譜作用機(jī)制，創(chuàng)建了診治抗體精準(zhǔn)應(yīng)急研發(fā)聯(lián)動(dòng)新策略。①率先證實(shí)SARS-CoV-2感染人可誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體，快速分離出全球首批最大量單克隆抗體并闡明其基因特征、中和活性和抗病毒機(jī)制，揭示了公共抗體共性特征，首次提出“靶向不同表位的中和抗體雞尾酒療法”研發(fā)新策略，為中和抗體藥物成功開發(fā)提供了關(guān)鍵的靶標(biāo)抗體和設(shè)計(jì)理念；②在國際上首次報(bào)道了抗MERS-CoV的人源單克隆中和抗體；③最早闡明了SARS-CoV-2感染早期血漿抗體應(yīng)答規(guī)律，發(fā)現(xiàn)重癥患者抗體應(yīng)答更強(qiáng)，提出“血漿總抗體是最佳早期候選診斷抗體”的科學(xué)論斷，并據(jù)此研發(fā)出早期診斷試劑。（3）繪制出世界首張SARS-CoV-2感染患者肺臟微環(huán)境單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，率先揭示了該病重癥化分子機(jī)制和候選干預(yù)靶點(diǎn)。

該研究的源頭創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化應(yīng)用為針對(duì)未來“X病毒”的診、治、防技術(shù)應(yīng)急開發(fā)，特別是對(duì)重大病毒性傳染病的快速診斷方法、強(qiáng)效抗體藥物及疫苗研發(fā)，提供了堅(jiān)實(shí)的底層科學(xué)依據(jù)和可借鑒的研究新范式。未來，項(xiàng)目組將持續(xù)構(gòu)建傳染病診防免疫學(xué)底層關(guān)鍵技術(shù)，不斷磨合團(tuán)隊(duì)凝聚力和應(yīng)急反應(yīng)能力，為我國傳染病防控貢獻(xiàn)力量。

■創(chuàng)新呼吸中樞驅(qū)動(dòng)檢測(cè)與精準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系 引領(lǐng)慢病呼吸系統(tǒng)疾病診療國際突破

呼吸中樞驅(qū)動(dòng)是維持人體正常呼吸的核心，其功能異?？蓪?dǎo)致一系列疾病。針對(duì)目前國際上缺乏呼吸中樞驅(qū)動(dòng)精準(zhǔn)檢測(cè)技術(shù)和呼吸肌功能可靠評(píng)估方法的困局，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院羅遠(yuǎn)明教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展“基于呼吸中樞驅(qū)動(dòng)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病診療體系的創(chuàng)新及應(yīng)用推廣”項(xiàng)目，取得了一系列成果，該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組實(shí)現(xiàn)了以下幾個(gè)方面的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新：（1）確立了以膈肌肌電精準(zhǔn)評(píng)價(jià)呼吸中樞驅(qū)動(dòng)的關(guān)鍵技術(shù)，研發(fā)生產(chǎn)出呼吸中樞驅(qū)動(dòng)檢測(cè)儀及系列導(dǎo)管，并獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證，構(gòu)建起集“理論基礎(chǔ)-技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)-儀器研發(fā)-應(yīng)用研究”為一體的系統(tǒng)性架構(gòu)，對(duì)呼吸中樞驅(qū)動(dòng)相關(guān)慢性呼吸系統(tǒng)疾病診療及研究有重大價(jià)值。（2）在國際上首創(chuàng)以膈肌肌電鑒別阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）與中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）的方法，通過判斷呼吸暫停事件發(fā)生時(shí)呼吸中樞驅(qū)動(dòng)的有無，區(qū)分睡眠呼吸暫停事件的性質(zhì)，此方法已被寫入國際指南成為臨床上鑒別OSA與CSA的“金標(biāo)準(zhǔn)”。（3）利用呼吸中樞驅(qū)動(dòng)檢測(cè)技術(shù)對(duì)不同類型持續(xù)氣道正壓通氣機(jī)（CPAP）的療效及特性進(jìn)行了基礎(chǔ)研究，進(jìn)而開展以固定壓力CPAP機(jī)治療OSA合并心腦血管疾病的國際大規(guī)模臨床研究（SAVE），發(fā)現(xiàn)CPAP對(duì)改善嗜睡、焦慮癥狀和預(yù)防腦血管事件的發(fā)生有顯著價(jià)值。（4）對(duì)OSA患者夜間呼吸中樞驅(qū)動(dòng)進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)呼吸暫停相關(guān)微覺醒并非呼吸中樞驅(qū)動(dòng)增高而觸發(fā)，對(duì)微覺醒的發(fā)生機(jī)制提出了新的科學(xué)觀點(diǎn)，為睡眠呼吸疾病的治療指出了新的方向。（5）建立了以呼吸中樞驅(qū)動(dòng)評(píng)價(jià)慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者運(yùn)動(dòng)功能的方法，被國際同行廣泛采納并寫入國際指南；創(chuàng)新的改良深吸氣量測(cè)量法可準(zhǔn)確評(píng)估COPD患者運(yùn)動(dòng)中肺動(dòng)態(tài)過度充氣的嚴(yán)重程度，對(duì)COPD病情及療效評(píng)估有獨(dú)特價(jià)值。（6）對(duì)太極拳康復(fù)運(yùn)動(dòng)時(shí)的呼吸中樞驅(qū)動(dòng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并進(jìn)一步開展了太極拳對(duì)COPD患者康復(fù)作用的臨床研究，證實(shí)太極拳優(yōu)于西方式運(yùn)動(dòng)康復(fù)，對(duì)提高COPD患者的運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量有重要價(jià)值，且療效更持久。（7）對(duì)COPD及COPD-OSA重疊綜合征患者的呼吸中樞驅(qū)動(dòng)進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)呼吸中樞驅(qū)動(dòng)下降是造成COPD患者夜間低氧血癥的主要機(jī)制，為COPD-OSA重疊綜合征的治療提供了創(chuàng)新思路。（8）針對(duì)睡眠呼吸暫停、COPD及呼吸衰竭等呼吸中樞驅(qū)動(dòng)相關(guān)慢性呼吸系統(tǒng)疾病的不同病理特征，研發(fā)生產(chǎn)出一系列治療設(shè)備，如呼吸中樞驅(qū)動(dòng)增強(qiáng)儀、精簡睡眠呼吸機(jī)及新型高流量氧療儀，為呼吸疾病患者提供精準(zhǔn)有效治療。

■研發(fā)強(qiáng)效HIV膜融合抑制劑多肽藥物 助力艾滋病防控事業(yè)

艾滋病是一種嚴(yán)重?fù)p害人類健康并制約社會(huì)發(fā)展的傳染性疾病，在沒有疫苗的情況下，抗病毒藥物在艾滋病防控中起著重要作用，“治療即是預(yù)防”的理念被廣泛認(rèn)同和采用。但HIV具有高度變異性和耐藥性，研發(fā)新的藥物一直具有重大需求。為此，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所何玉先教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了“強(qiáng)效HIV膜融合抑制劑的系統(tǒng)研究及臨床轉(zhuǎn)化”項(xiàng)目，歷經(jīng)10余年對(duì)HIV膜融合分子機(jī)制和抑制劑進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，在HIV融合蛋白gp41的結(jié)構(gòu)與功能、強(qiáng)效抑制劑的設(shè)計(jì)、耐藥機(jī)制等方面取得了顯著的學(xué)術(shù)成果，并成功進(jìn)行了科技成果轉(zhuǎn)化。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組取得了以下4個(gè)方面的創(chuàng)新成果：（1）發(fā)現(xiàn)了多個(gè)gp41的結(jié)構(gòu)與功能新特征：①C末端重復(fù)序列（CHR）上游序列對(duì)介導(dǎo)融合功能的六聚體螺旋核心結(jié)構(gòu)（6-HB）的形成和穩(wěn)定性具有重要作用，含有該序列的CHR衍生抗病毒多肽與N末端重復(fù)序列（NHR）靶點(diǎn)多肽形成更加穩(wěn)定的6-HB結(jié)構(gòu)。通過解析晶體結(jié)構(gòu)揭示了N末端的鉤子結(jié)構(gòu)，命名為“M-Thook”。②在NHR三聚體螺旋上存在一個(gè)亞口袋結(jié)構(gòu)，命名為“Pocket-2”，其在HIV膜融合、病毒入侵等起關(guān)鍵作用，可作為新的藥物靶點(diǎn)。③位于gp41近膜區(qū)富含色氨酸的TRM基序可以與NHR口袋區(qū)相互作用，從而破壞NHR螺旋結(jié)構(gòu)，此發(fā)現(xiàn)對(duì)gp41的動(dòng)態(tài)構(gòu)象變化與功能提出了新的理論。（2）基于gp41結(jié)構(gòu)與功能的新發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)了系列強(qiáng)效HIV抑制劑：基于M-T鉤子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)了多個(gè)短肽抑制劑，包括2P23、LP-19等；基于TRM功能特征和T20基序設(shè)計(jì)了多個(gè)新型脂肽抑制劑，包括LP-80、LP-98等。這些新型抑制劑具有極強(qiáng)的抗病毒活性，還具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)，為臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。（3）深入揭示了HIV膜融合抑制劑的結(jié)構(gòu)信息和耐藥機(jī)制：解析了10多個(gè)HIV膜融合抑制劑的晶體結(jié)構(gòu)，是目前國際上解析該類抑制劑結(jié)構(gòu)最多的研究團(tuán)隊(duì)，尤其是首次解析了T20與靶序列復(fù)合物結(jié)構(gòu)，為新型抑制劑的設(shè)計(jì)提供了重要信息。同時(shí)，系統(tǒng)研究了抑制劑的耐藥機(jī)制，闡明了關(guān)鍵耐藥位點(diǎn)、耐藥途徑及對(duì)gp41功能和HIV感染性的影響，對(duì)深入理解gp41耐藥進(jìn)化機(jī)制及設(shè)計(jì)廣譜抑制劑具有重要指導(dǎo)價(jià)值。（4）完成強(qiáng)效HIV抑制劑的成果轉(zhuǎn)化并開展臨床試驗(yàn)：2016年10月，與相關(guān)公司簽署技術(shù)轉(zhuǎn)讓及合作協(xié)議，攜手致力于HIV新藥的臨床開發(fā)。2020年6月，LP-80獲得國家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)批件，目前已在HIV感染受試者中完成Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，展現(xiàn)出良好的安全性和有效性，正在籌備開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。