01

13 億人的隱秘戰(zhàn)場(chǎng)！

據(jù)估計(jì)肥胖影響著全球約13億人，單純從疾病角度還與多種 從代謝到心血管的 慢性疾病相關(guān)。

如果拓展到對(duì)患者日常生活和工作的影響，那就不單單是臨床未被滿(mǎn)足的需求的問(wèn)題了。減重產(chǎn)品，介于藥物和消費(fèi)品之間，預(yù)期的市場(chǎng)要成更大倍數(shù)的放大！

這兩年 GLP?1受體激動(dòng)劑 在減重方面的顯著效果，重塑了肥胖治療格局！給藥簡(jiǎn)單，起效夠快，安全性足夠好，這使得減重需求的人群滲透更加的廣泛！

02

從“副本角色”到“主角光環(huán)”

在 GLP-1 受體抑制劑爆發(fā)之前，肥胖的臨床管理主要是靠合理的生活方式干預(yù)，但大多時(shí)候往往難以奏效。管住嘴，邁開(kāi)腿，是要打持久戰(zhàn)的，這個(gè)挑戰(zhàn)的不只是生活方式，更是一個(gè)人的意志力！

早期肥胖藥物主要靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），如芬特明（去甲腎上腺素能厭食藥）、其與托吡酯（抗癲癇藥）的復(fù)方，或安非他酮（抗抑郁藥）與納曲酮（阿片拮抗劑）的復(fù)方。

這些藥物由于廣泛的中樞調(diào)節(jié)機(jī)制常常會(huì)隨神經(jīng)相關(guān)不良反應(yīng)，多次引人注目的事件進(jìn)一步打擊了該領(lǐng)域信心——如利莫那班（自殺風(fēng)險(xiǎn)增加）、西布曲明和芬氟拉明（心血管風(fēng)險(xiǎn)）、洛卡色林（潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)）等。

所以這些藥物雖然減重有效果，但是對(duì)安全性顧慮及報(bào)銷(xiāo)覆蓋不足，使得這些藥物等同“行為藝術(shù)”！

除藥物控制外，通過(guò)類(lèi)似”縮胃“手術(shù)也可以進(jìn)行肥胖的干預(yù)，但基本上屬于科技與狠活了，正常人沒(méi)啥想要搞這些的！

GLP?1 RA藥物模擬調(diào)控食欲與能量代謝的腸促胰素，較早期藥物有更有針對(duì)性的作用，在心血管與神經(jīng)精神安全性上表現(xiàn)更佳。諾和諾德的利拉魯肽于2014年獲批用于肥胖治療，成為了故事的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

隨后，司美格魯肽（Wegovy，諾和諾德）與替爾泊肽（Zepbound/Mounjaro，禮來(lái)）憑借更優(yōu)療效與給藥便利性（每周一次而非每日一次），迅速引爆并贏得減重市場(chǎng)的份額。

03

減得快，減得好，還要“減得對(duì)”

盡管司美格魯肽與替爾泊肽代表了肥胖治療的重大進(jìn)展，但他們臨床成功的同時(shí)也暴露出很多尚存的挑戰(zhàn)，存在的問(wèn)題包括：

• 減重最終會(huì)進(jìn)入平臺(tái)期，有部分患者反應(yīng)欠佳，或停藥后體重回升；

• 對(duì)于重度肥胖患者，即使減了15–20%，也可能不是太夠；

• 同時(shí)，快速減重中，約15–40%的減重可能來(lái)自肌肉，給老年人或肌少性肥胖患者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)減肥變得輕而易舉的時(shí)候，市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)會(huì)對(duì)產(chǎn)品“吹毛求疵”！

這些“吹毛求疵”的要求正推動(dòng)具有新機(jī)制或改良的新一代藥物的研發(fā)。許多候選藥物還能與GLP?1類(lèi)療法協(xié)同、互補(bǔ)或疊加。

04

誰(shuí)在下一幕中“登臺(tái)”？

• 多受體抑制：將GLP?1與胰高血糖素類(lèi)似物聯(lián)合（如retatrutide、survodutide、pemvidutide），雙靶點(diǎn)，較單獨(dú)GLP?1獲得更高療效。

• 淀粉樣蛋白（胰淀素）類(lèi)似物與GIP調(diào)節(jié)劑（如CagriSema、MariTide、amycretin、petrelintide、AZD6234、VK2735），尤其與GLP?1聯(lián)用，有望增強(qiáng)食欲抑制并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

• 偏向性GLP?1激動(dòng)劑：選擇性激活cAMP信號(hào)，同時(shí)限制經(jīng)β?arrestin介導(dǎo)的受體脫敏，可能帶來(lái)更強(qiáng)且更持久的療效和/或改善胃腸耐受性，潛在優(yōu)于“光譜的”GLP?1受體抑制劑。

• 肌生長(zhǎng)抑制相關(guān)通路抑制劑：靶向肌生成關(guān)鍵抑制因子（肌抑素GDF8、activin/TGF?β通路），如trevogrumab、garetosmab、bimagrumab，在GLP?1介導(dǎo)的快速減重中保護(hù)骨骼肌量，或可優(yōu)化脂肪減量并改善長(zhǎng)期代謝健康，尤其適用于脆弱人群。

• 提升依從性與耐受性：GLP?1 RAs常見(jiàn)GI不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、便秘）。近期對(duì)“飽腹”與“厭惡/惡心”神經(jīng)回路功能可分離性的認(rèn)識(shí)，提示有望開(kāi)發(fā)能驅(qū)動(dòng)減重且最小化厭惡與惡心的化合物。

• 便利性：每周注射已成標(biāo)準(zhǔn)，但更長(zhǎng)效的注射劑（雙周或月度，如MariTide、MET097）以及口服小分子（如orforglipron、TERN?601）可進(jìn)一步降低治療負(fù)擔(dān)、支持長(zhǎng)期依從。

  
  

05

不止是“熱度”，更是理性的狂歡！

舊時(shí)王謝堂前燕，飛入尋常百姓家！

減肥需求現(xiàn)在已經(jīng)不是之前那種“可望不可及”了，甚至正常人不控制個(gè)體重都是不正常了！

據(jù)預(yù)測(cè)，肥胖藥物銷(xiāo)售額將從2023年的55億美元爆發(fā)增長(zhǎng)至2033年的570億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率竟然高達(dá)26%。

背后的驅(qū)動(dòng)因素包括高效藥物、治療率提升與可及性擴(kuò)大。

雖然GLP?1單受體激動(dòng)劑將繼續(xù)驅(qū)動(dòng)增長(zhǎng)，但多受體激動(dòng)劑（替爾泊肽、CagriSema、ret9atrutide、survodutide）預(yù)計(jì)會(huì)在未來(lái)占據(jù)市場(chǎng)的主導(dǎo)。

另外，口服GLP-1 藥物將進(jìn)一步擴(kuò)大可及與使用率。