谷歌發(fā)布基于Gemma家族、270億參數(shù)的生物學(xué)基礎(chǔ)模型Cell2Sentence-Scale，它成功預(yù)測(cè)并經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了一條潛在的癌癥免疫療法新通路，劈柴哥說(shuō)這標(biāo)志著AI在科學(xué)發(fā)現(xiàn)中的一個(gè)里程碑

就在今天，谷歌DeepMind與耶魯大學(xué)宣布，正式推出一個(gè)專為單細(xì)胞分析設(shè)計(jì)的270億參數(shù)新基礎(chǔ)模型，該模型名為Cell2Sentence Scale 27B（簡(jiǎn)稱C2S-Scale），構(gòu)建于Gemma開(kāi)源模型家族之上

C2S-Scale成功生成了一個(gè)關(guān)于癌細(xì)胞行為的全新假說(shuō)，并且這一假說(shuō)已在活細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一條頗具前景的新路徑，有望用于開(kāi)發(fā)對(duì)抗癌癥的新療法。

此項(xiàng)工作建立在谷歌今年早些時(shí)候的研究之上，當(dāng)時(shí)他們證明了生物學(xué)模型也遵循明確的“縮放定律”（scaling laws）——就像自然語(yǔ)言一樣，更大的模型在生物學(xué)任務(wù)上表現(xiàn)更好。

但這引出了一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：更大的模型僅僅是把現(xiàn)有任務(wù)做得更好，還是能夠獲得全新的能力？

這次的成果給出了答案：規(guī)�；恼嬲凉摿υ谟趧�(chuàng)造新想法和發(fā)現(xiàn)未知

C2S-Scale 27B如何工作

癌癥免疫療法面臨的一大挑戰(zhàn)是，許多腫瘤對(duì)人體免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)是“冷”的——即無(wú)法被免疫系統(tǒng)識(shí)別。而關(guān)鍵策略之一，就是通過(guò)一個(gè)叫做抗原呈遞（antigen presentation）的過(guò)程，迫使這些“冷”腫瘤展示能觸發(fā)免疫反應(yīng)的信號(hào)，從而變“熱”

研究團(tuán)隊(duì)給C2S-Scale 27B模型布置了一項(xiàng)任務(wù)：尋找一種能充當(dāng)“條件性放大器”的藥物。

具體來(lái)說(shuō)，這種藥物只有在特定免疫環(huán)境陽(yáng)性的條件下才能增強(qiáng)免疫信號(hào)。在這種環(huán)境中，已經(jīng)存在低水平的關(guān)鍵免疫信號(hào)蛋白——干擾素，但其水平不足以自行誘導(dǎo)抗原呈遞。

這種任務(wù)需要模型具備高水平的條件性推理能力，而這似乎是模型規(guī)模擴(kuò)大后才涌現(xiàn)出的能力。團(tuán)隊(duì)之前使用的小規(guī)模模型無(wú)法解決這種依賴于特定上下文的效應(yīng)。

為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)雙重上下文虛擬篩選方案，分兩個(gè)階段進(jìn)行：

1.免疫環(huán)境-陽(yáng)性 (Immune-Context-Positive): 向模型提供來(lái)自真實(shí)患者的樣本數(shù)據(jù)，這些樣本保留了完整的腫瘤-免疫細(xì)胞相互作用和低水平的干擾素信號(hào)

2.免疫環(huán)境-中性 (Immune-Context-Neutral): 向模型提供孤立的細(xì)胞系數(shù)據(jù)，其中不包含任何免疫環(huán)境信息

隨后，團(tuán)隊(duì)模擬了超過(guò)4000種藥物在這兩種不同環(huán)境下的效果，并要求模型預(yù)測(cè)：哪些藥物僅僅在第一種陽(yáng)性環(huán)境下才能促進(jìn)抗原呈遞。

這樣做旨在將篩選偏向于與患者真實(shí)情況更相關(guān)的場(chǎng)景。在模型篩選出的眾多候選藥物中，一部分（約10-30%）在現(xiàn)有文獻(xiàn)中已有記載，而其余的則是完全出人意料的發(fā)現(xiàn)，此前從未被報(bào)道過(guò)與此相關(guān)

AI預(yù)測(cè)到實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證

模型的預(yù)測(cè)結(jié)果非常清晰

它發(fā)現(xiàn)了一種名為silmitasertib (CX-4945)的激酶CK2抑制劑，表現(xiàn)出驚人的“上下文分裂”效應(yīng)。模型預(yù)測(cè)，當(dāng)silmitasertib應(yīng)用于免疫環(huán)境-陽(yáng)性設(shè)定時(shí)，抗原呈遞會(huì)顯著增強(qiáng)；而在免疫環(huán)境-中性設(shè)定中，則幾乎沒(méi)有效果。

這個(gè)預(yù)測(cè)之所以令人亢奮，是因?yàn)樗男路f性。盡管CK2被認(rèn)為與多種細(xì)胞功能（包括免疫調(diào)節(jié)）有關(guān)，但此前沒(méi)有任何文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)通過(guò)silmitasertib抑制CK2能明確增強(qiáng)MHC-I表達(dá)或抗原呈遞

這表明，模型正在生成一個(gè)全新的、可供檢驗(yàn)的科學(xué)假說(shuō)，而不僅僅是復(fù)述已知事實(shí)

當(dāng)然，一個(gè)預(yù)測(cè)只有在臨床應(yīng)用中得到驗(yàn)證才有價(jià)值。真正的考驗(yàn)首先來(lái)自實(shí)驗(yàn)室

在項(xiàng)目的下一階段，團(tuán)隊(duì)將這個(gè)假說(shuō)帶到了實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，在人類神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞模型中進(jìn)行測(cè)試——這是一種模型在訓(xùn)練期間完全沒(méi)有見(jiàn)過(guò)的細(xì)胞類型

實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明：

單獨(dú)使用silmitasertib處理細(xì)胞，對(duì)抗原呈遞（MHC-I）沒(méi)有影響

單獨(dú)使用低劑量干擾素處理細(xì)胞，效果有限

同時(shí)使用silmitasertib和低劑量干擾素處理細(xì)胞，則產(chǎn)生了顯著的協(xié)同放大效應(yīng)

值得注意的是，在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中，silmitasertib和低劑量干擾素的組合使用，使得抗原呈遞增加了約50%。這將使腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)變得更加可見(jiàn)。

模型的預(yù)測(cè)，在體外實(shí)驗(yàn)中得到了多次證實(shí)。C2S-Scale成功識(shí)別出一種新穎的、干擾素條件下的放大器，揭示了將“冷”腫瘤變“熱”的潛在新通路，有望讓腫瘤對(duì)免疫療法更敏感

AI驅(qū)動(dòng)生物學(xué)

這一成果不僅為開(kāi)發(fā)使用多種藥物協(xié)同作用的組合療法提供了強(qiáng)有力的、經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的線索，也為一種新型的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)模式提供了藍(lán)圖。

它證明了，通過(guò)遵循縮放定律并構(gòu)建像C2S-Scale 27B這樣的大型模型，我們可以創(chuàng)建出足夠強(qiáng)大的細(xì)胞行為預(yù)測(cè)模型，用于進(jìn)行高通量虛擬篩選、發(fā)現(xiàn)依賴于特定條件的生物學(xué)現(xiàn)象，并生成有生物學(xué)依據(jù)的假說(shuō)。

目前，耶魯大學(xué)的團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)一步探索這一新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制，并在其他免疫環(huán)境中測(cè)試更多由AI生成的預(yù)測(cè)。通過(guò)進(jìn)一步的臨床前和臨床驗(yàn)證，這些假說(shuō)最終可能加速新療法的開(kāi)發(fā)進(jìn)程。

上手C2S-Scale 27B

新的C2S-Scale 27B模型及其相關(guān)資源現(xiàn)已向研究社區(qū)開(kāi)放。

預(yù)印本paper:

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.04.14.648850v2
在Hugging Face模型和資源:

https://huggingface.co/vandijklab/C2S-Scale-Gemma-2-27B

在GitHub代碼:

https://github.com/vandijklab/cell2sentence