瞪羚社

自Padcev+K藥突破尿路上皮癌一線治療起，ADC+IO便成為全球創(chuàng)新藥開發(fā)的下一個(gè)趨勢(shì)，但誰能想到，繼“P+ K”之后，全球在ADC+IO三期注冊(cè)臨床中再次取得突破的，是一對(duì)國產(chǎn)的組合。

10月19日，榮昌生物一項(xiàng)維迪西妥單抗（RC48）聯(lián)合特瑞普利單抗（PD-1）對(duì)比化療一線治療HER2表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）的三期研究RC48-C016亮相ESMO，研究達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）雙重主要終點(diǎn)，PFS達(dá)到13.1個(gè)月，OS達(dá)到31.5個(gè)月，結(jié)果具備顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異和重大臨床獲益，同時(shí)這一研究數(shù)據(jù)也刷新了一線治療UC純中國人群的OS記錄。

這項(xiàng)數(shù)據(jù)的重磅性尤為引人矚目，一是該研究以“最新突破性研究”口頭報(bào)告的形式進(jìn)行展示，而且是中國泌尿腫瘤領(lǐng)域注冊(cè)研究首次榮登ESMO大會(huì)主席論壇；二是該研究同步全文在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），這代表該研究數(shù)據(jù)突破性獲得全球頂刊的認(rèn)可。

維迪西妥單抗過去國內(nèi)獲批的胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌均處中后線治療，如今獲得RC48-C016研究的重磅加持，將開啟一線治療的遠(yuǎn)大征程，商業(yè)化加速可期。

01、全維度突破的療效數(shù)據(jù)

早在2022版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南就已將“維迪西妥單抗+特瑞普利單抗”列為一線治療HER2表達(dá)（IHC 1+/2+/3+）晚期/轉(zhuǎn)移性UC的III級(jí)推薦，隨著RC48-C016研究的公布，該組合在指南的地位將進(jìn)一步提升。

RC48-C016研究真正重磅性在于，這是全球首個(gè)HER2 ADC聯(lián)合PD-1取得確證性碾壓式優(yōu)效的一線治療UC數(shù)據(jù)。

RC48-C016是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、中國多中心的III期臨床，針對(duì)初治且存在HER2表達(dá)（HER2 IHC 1+/2+/3+）的晚期UC患者，對(duì)照組為吉西他濱聯(lián)合順鉑/卡鉑（這也是過去近40年的一線治療方案），主要雙終點(diǎn)為PFS和OS，而次要終點(diǎn)包括DCR、ORR等。

在PFS層面，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗治療組畫出了一條非常漂亮的曲線，mPFS達(dá)到13.1個(gè)月，顯著優(yōu)于對(duì)照組的6.5個(gè)月，mPFS相比含化療實(shí)現(xiàn)了翻倍，0.36的HR也展出這一項(xiàng)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；

在腫瘤領(lǐng)域的金標(biāo)準(zhǔn)OS層面，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合也將mPFS的顯著優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為了mOS的顯著獲益，治療組mOS為31.5個(gè)月，同樣顯著優(yōu)于對(duì)照組的16.9個(gè)月，仍然能夠取得較含化療高出近一倍的OS，0.54的HR便覽全球歷史注冊(cè)三期臨床也是出類拔萃的存在。

不僅在研究主要雙終點(diǎn)中表現(xiàn)出色，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合的ORR、DCR也同樣過硬。治療組76.1%的ORR遠(yuǎn)超對(duì)照組的50.2%，治療組DCR則是高達(dá)91.4%，遠(yuǎn)超對(duì)照組的77.6%。

值得注意的是，在所有預(yù)設(shè)亞組中，mPFS、mOS獲益普遍一致，無論患者內(nèi)臟轉(zhuǎn)移狀態(tài)如何、是否使用順鉑、PD-L1的表達(dá)水平高低、HER2表達(dá)水平高低等，這代表維迪西妥單抗+特瑞普利單抗這一組合巨大的療效與市場(chǎng)潛力，未來有望寫入指南作為一線治療UC全人群推薦。

無論是比較一線治療UC的歷史標(biāo)準(zhǔn)治療方案，還是對(duì)比現(xiàn)有的Padcev+K藥新方案，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合的數(shù)據(jù)都是非常能打的。

過去幾十年國內(nèi)UC一線治療以“含鉑化療”為主，包括吉西他濱+順鉑（GC）、MVAC等方案，能耐受順鉑的患者ORR約40-50%，mOS為14-15個(gè)月；不能耐受順鉑的患者，以吉西他濱+卡鉑為主，療效更有限，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗在RC48-C016研究對(duì)老標(biāo)準(zhǔn)治療方案展現(xiàn)出了確證碾壓式的療效。

另一邊， Padcev+ K藥在一線治療UC的EV-302研究中顯著延長OS（31.5月 vs 16.1月）與PFS（12.5個(gè)月 vs 6.3個(gè)月），維迪西妥單抗+特瑞普利單抗顯著延長OS（31.5月 vs 16.9月）和PFS（13.1個(gè)月 vs 6.5個(gè)月），在非頭對(duì)頭比較下與其不相伯仲。

值得注意的是， Padcev+ K藥獲得CDE批準(zhǔn)是基于全球多中心研究EV-302，該試驗(yàn)入組886名患者（其中僅有176名東亞人群患者），而RC48-C016是一項(xiàng)中國的多中心臨床，484名患者全部為中國患者。至少從人群來看，RC48-C016研究提供了更扎實(shí)的東亞人群數(shù)據(jù)，為維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合對(duì)中國一線UC患者臨床獲益有更充分的證據(jù)。

02、HER2與Nectin4之辨？

不可否認(rèn)，有Padcev+K藥珠玉在前，而Nectin4在UC的表達(dá)量高達(dá)90-97%，自然會(huì)有觀點(diǎn)認(rèn)為HER2 ADC在競(jìng)爭(zhēng)中吃虧或維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合在后續(xù)競(jìng)爭(zhēng)存在壓力，但這顯然有失公允。

維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合具備十足差異化優(yōu)勢(shì)，這源于RC48-C016研究扎實(shí)和確證數(shù)據(jù)支持。

值得注意的是，HER2表達(dá)在中國UC人群中同樣較高，研究顯示：HER2高表達(dá)（免疫組化IHC 2+或3+）率為58.4%，此外還有23%的患者為HER2低表達(dá)（IHC 1+），合計(jì)表達(dá)率超過81%。

聚焦RC48-C016研究入組患者的基線，入組患者不僅包括了376名HER2中高表達(dá)的患者，還包括108名HER2低表達(dá)（IHC 1+）?？梢钥吹?，HER2低表達(dá)患者亞組mPFS為12.3個(gè)月（HR=0.42），與HER2中高表達(dá)患者亞組的13.1個(gè)月（HR=0.34）差距較小，而在OS層面降低死亡風(fēng)險(xiǎn)概率被進(jìn)一步拉近，HER2低表達(dá)患者亞組OS為26.2個(gè)月（HR=0.55），HER2中高表達(dá)患者亞組31.5個(gè)月（HR=0.54）。

HER2中高表達(dá)患者和HER2低表達(dá)患者亞組的HR對(duì)比結(jié)果表明，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合不僅能夠使HER2中高表達(dá)患者臨床獲益，大量HER2低表達(dá)的患者也能從中獲益，這提示該組合可覆蓋HER2中高低表達(dá)全線人群治療，并且有望成為“P+K”之外的另一種差異化治療選擇。

另外，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合展現(xiàn)出優(yōu)異的安全性，在治療期間對(duì)提升患者的生存質(zhì)量更為友好。

RC48-C016研究中，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗治療組≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件總體發(fā)生率僅為55.1%，顯著低于對(duì)照化療組的86.9%。聯(lián)合組主要不良事件包括肝臟指標(biāo)升高（AST、ALT）與周圍變，大部分不良事件為1-2級(jí)；而對(duì)照化療組的不良反應(yīng)為血液毒性，且3-4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率較高，包括貧血、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和血小板減少。反觀 Padcev+K藥組合全球注冊(cè)性研究EV-302中，聯(lián)合治療組≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為55.9%（對(duì)照化療組為69.5%），主要不良反應(yīng)為皮膚反應(yīng)（15.5%）、周圍變（6.8%）和高血糖（6.1%）等。

神經(jīng)病

神經(jīng)病

還有一些值得注意的關(guān)鍵安全性指標(biāo)，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗聯(lián)合治療組因治療相關(guān)不良事件而導(dǎo)致停藥的比例為12.3%，而EV-302研究是21.9%；維迪西妥單抗+特瑞普利單抗聯(lián)合治療組中因不良事致死的有3例患者（1.2%），這一比例在同類患者屬于極低水平，而EV302研究的不良事件致死率為3.9%。

仍然值得注意的是， Padcev +K藥組合因?yàn)橐饑?yán)重甚至致命的皮膚不良反應(yīng)被FDA賦予黑框警告，一定程度限制了該組合藥物的應(yīng)用。

如此看來，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合有望憑借更低的不良反應(yīng)率和更低的停藥率，為患者提供更優(yōu)的生存質(zhì)量，同時(shí)也將成為與Padcev+K藥組合分庭抗禮的一線UC差異化治療選擇。

03、聯(lián)用PD-1，維迪西妥單抗插上翅膀

目前，榮昌生物的維迪西妥單抗在國內(nèi)獲批三個(gè)適應(yīng)癥，包括既往接受2種系統(tǒng)化療的HER2高表達(dá)的胃癌患者、既往接受過含鉑化療HER2高表達(dá)UC患者和既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的HER2陽性含肝轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，可以看到這些適應(yīng)癥普遍為二線三線等中后線適應(yīng)癥，影響了維迪西妥單抗商業(yè)化放量速度和市場(chǎng)空間。

以尿路上皮癌為例，資料顯示其發(fā)病率位列全球第十大腫瘤，僅歐美、日本、中國等主要市場(chǎng)，每年新發(fā)的一線尿路上皮癌患者就有8.7萬例，二線及以上尿路上皮癌患者有4.7萬例。

榮昌生物的維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗治療一線HER2全表達(dá)的UC已經(jīng)在今年7月遞交上市申請(qǐng)，有望在2026H1獲得CDE批準(zhǔn)（增加新適應(yīng)癥），從一線晚期UC患者是二線患者的1倍的數(shù)據(jù)看，該組合獲批后不僅僅是為維迪西妥單抗擴(kuò)充UC適應(yīng)癥200%的市場(chǎng)，考慮到聯(lián)合用藥患者生存期有一個(gè)巨大的飛躍（用藥時(shí)間同步拉長），屆時(shí)維迪西妥單抗商業(yè)化增量可能會(huì)顯著增加。

同樣， Padcev+ K藥組合在獲得FDA批準(zhǔn)一線晚期UC后Padcev的銷售曲線也可以作為一個(gè)直觀的參照。Padcev首個(gè)獲批適應(yīng)癥為既往接受過含鉑化療和PD-1/L1抑制劑晚期UC患者（2019年12月），2022年該藥物銷售約4.5億美元。直到2023年4月FDA加速批準(zhǔn)Padcev+K藥的組合療法一線治療不適于接受含順鉑化療的UC患者，Padcev銷售突飛猛進(jìn)，2023-2024年及2025H1全球銷售額分別為10.3億美元、15.88億美元、10.3億美元。

待到維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗國內(nèi)一線治療UC獲批，維迪西妥單抗復(fù)制Padcev的銷售放量路徑，是大概率事件。

從榮昌生物對(duì)ADC+IO聯(lián)用布局來看，我們不妨對(duì)公司在下一代免疫治療市場(chǎng)占據(jù)一部分可觀的市場(chǎng)份額有更多的期待，一方面維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗海外三期正在由合作伙伴輝瑞推進(jìn)，公司海外市場(chǎng)的預(yù)期完全未導(dǎo)入；另一方面，公司除了維迪西妥單抗聯(lián)用PD-1在推進(jìn)外，間皮素ADC管線RC88聯(lián)合PD-1也在進(jìn)行多項(xiàng)實(shí)體瘤的二期臨床探索，并且公司的CLDN18.2 ADC管線RC118在ESMO上已經(jīng)讀出聯(lián)用PD-1/VEGF管線RC148治療晚期胃癌的數(shù)據(jù)，ORR為 52.4%，DCR為 95.2%，表現(xiàn)同樣出色。

結(jié)語：維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗在一線晚期UC患者中的大獲全勝不僅對(duì)榮昌生物而言有著重大商業(yè)價(jià)值，同時(shí)也創(chuàng)造了國產(chǎn)ADC+IO組合刷新一線治療UC東亞人群PFS、OS的紀(jì)錄。而我們相信，維迪西妥單抗+特瑞普利單抗組合的成功，只是榮昌生物在ADC +IO長期布局的第一戰(zhàn)果，還有更多更優(yōu)異、更突破性的聯(lián)用布局和數(shù)據(jù)讀出將接踵而來，將公司帶上一個(gè)全新的高度。