近日，國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）賀福初/王曉文&解放軍總醫(yī)院馬鑫/黃慶波團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威期刊《Nature Communications》發(fā)表了一項(xiàng)針對腎細(xì)胞癌（RCC）伴有腫瘤血栓（TT）的多組學(xué)研究，首次系統(tǒng)解析了腫瘤微環(huán)境的重塑機(jī)制，發(fā)現(xiàn)FAP+成纖維細(xì)胞是驅(qū)動(dòng)腫瘤血栓形成與進(jìn)展的核心細(xì)胞類型，并揭示其與周細(xì)胞過渡、癌細(xì)胞侵襲及免疫逃逸的關(guān)聯(lián)，為腎細(xì)胞癌伴有腫瘤血栓的新輔助治療提供了潛在靶點(diǎn)。

單細(xì)胞RNA測序分析揭示伴有腫瘤血栓的腎細(xì)胞癌中腫瘤微環(huán)境的顯著重塑

研究背景：腎細(xì)胞癌伴有腫瘤血栓機(jī)制亟待破解

通過整合空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析實(shí)現(xiàn)腎細(xì)胞癌的空間特征解析

腎細(xì)胞癌是泌尿系統(tǒng)第三大常見惡性腫瘤，約4%-10%的患者會(huì)并發(fā)腫瘤血栓——癌細(xì)胞侵入腎靜脈或下腔靜脈形成的栓子。腫瘤血栓不僅會(huì)升高手術(shù)難度（圍手術(shù)期死亡率可達(dá)10%），還顯著縮短患者生存期，是腎細(xì)胞癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，腫瘤血栓的形成機(jī)制一直不清，現(xiàn)有新輔助治療（如靶向藥）效果參差不齊，亟需從腫瘤微環(huán)境層面解析其驅(qū)動(dòng)因素。

研究設(shè)計(jì)：單細(xì)胞+空間轉(zhuǎn)錄組，繪制腫瘤微環(huán)境高清地圖

腎細(xì)胞癌腫瘤發(fā)生及腫瘤血栓形成過程中的基質(zhì)重塑

為破解腫瘤血栓之謎，研究團(tuán)隊(duì)納入36例腎細(xì)胞癌患者（25例伴有腫瘤血栓、11例沒有腫瘤血栓）的71份新鮮手術(shù)樣本，通過單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）解析細(xì)胞類型與功能；同時(shí)收集8例伴有腫瘤血栓患者的4對原發(fā)腫瘤與腫瘤血栓樣本，結(jié)合40份公共空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，繪制了腎細(xì)胞癌的空間細(xì)胞圖譜。

核心發(fā)現(xiàn)1：FAP+成纖維細(xì)胞——腫瘤血栓的幕后推手

分析顯示，伴有腫瘤血栓患者的原發(fā)腫瘤中，F(xiàn)AP+成纖維細(xì)胞顯著富集，且與NK細(xì)胞減少直接相關(guān)。進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP+成纖維細(xì)胞的空間分布與侵襲性EMT樣癌細(xì)胞高度重疊，提示其可能直接調(diào)控癌細(xì)胞侵襲。更關(guān)鍵的是，F(xiàn)AP+成纖維細(xì)胞的富集與患者不良預(yù)后強(qiáng)相關(guān)：在TCGA-KIRC隊(duì)列中，高FAP+成纖維細(xì)胞特征的患者總生存期更短；在接受抗VEGF治療的Javelin 101隊(duì)列中，這類患者無進(jìn)展生存期（PFS）顯著縮短。這意味著FAP+成纖維細(xì)胞不僅是腫瘤微環(huán)境重塑的核心，還可能介導(dǎo)治療抵抗。

腎細(xì)胞癌中的周細(xì)胞-成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變

核心發(fā)現(xiàn)2：周細(xì)胞過渡——FAP+成纖維細(xì)胞的起源密碼

FAP+成纖維細(xì)胞從何而來？研究通過擬時(shí)軌跡分析與多組學(xué)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，它們主要起源于腫瘤周細(xì)胞：周細(xì)胞先轉(zhuǎn)化為過渡狀態(tài)的CYSLTR2+成纖維細(xì)胞，再進(jìn)一步分化為FAP+成纖維細(xì)胞。這一過程受轉(zhuǎn)錄因子CREB3L1（促進(jìn)FAP表達(dá)）和MEF2C（抑制周細(xì)胞特性）調(diào)控，且伴隨PDGFB（周細(xì)胞-成纖維細(xì)胞過渡的關(guān)鍵配體）的高表達(dá)?？臻g轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)顯示，周細(xì)胞與FAP+成纖維細(xì)胞在腫瘤邊緣呈梯度分布，進(jìn)一步證實(shí)了兩者的空間關(guān)聯(lián)與功能銜接。

FAP+成纖維細(xì)胞通過調(diào)控NK細(xì)胞與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）樣癌細(xì)胞促進(jìn)腫瘤血栓形成

核心發(fā)現(xiàn)3：雙重機(jī)制驅(qū)動(dòng)腫瘤血栓——促侵襲+抑免疫

FAP+成纖維細(xì)胞如何推動(dòng)腫瘤血栓形成？研究揭示了兩條關(guān)鍵通路：

• 直接促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲：通過ECM-整合素信號(hào)（如COL15A1-ITGA3）、MMP2-ITGAV/ITGB3及CXCL12-CXCR4軸，增強(qiáng)EMT樣癌細(xì)胞的遷移與侵襲能力；

• 抑制NK細(xì)胞功能：通過CXCL12-CXCR4（誘導(dǎo)NK細(xì)胞靜息）和TGFβ-TGFBR1（降低代謝活性）通路，減少NK細(xì)胞浸潤并削弱其細(xì)胞毒性。

FAP+成纖維細(xì)胞富集預(yù)示腎細(xì)胞癌的不良預(yù)后及抗VEGF治療耐藥性

研究意義與展望：為腫瘤血栓治療提供雙靶點(diǎn)策略

該研究的臨床價(jià)值在于：

• 預(yù)后標(biāo)志物：FAP+成纖維細(xì)胞特征可預(yù)測患者生存及抗VEGF治療響應(yīng)，有望成為臨床分層工具；

• 治療靶點(diǎn)：抑制周細(xì)胞-成纖維細(xì)胞過渡、阻斷FAP+成纖維細(xì)胞與癌細(xì)胞的互作，或可延緩腫瘤血栓進(jìn)展、提升新輔助治療效果。

這項(xiàng)研究首次將FAP+成纖維細(xì)胞推至腎細(xì)胞癌伴有腫瘤血栓的核心位置，不僅揭開了腫瘤血栓形成的腫瘤微環(huán)境重塑機(jī)制，更為臨床提供了從機(jī)制到靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)化路徑。隨著對FAP+成纖維細(xì)胞功能的深入研究，未來有望開發(fā)出針對性的新輔助療法。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64447-2

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