在身體的某些角落，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)一群“失控”的細(xì)胞——它們不斷分裂、聚集，最終形成腫瘤。這些腫瘤細(xì)胞不僅瘋狂增殖，還要面對(duì)極其惡劣的生存環(huán)境，這里不僅缺乏氧氣和營(yíng)養(yǎng)、代謝廢物堆積，還有著異常的酸性水平。

長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家知道腫瘤內(nèi)部偏酸，這主要是由于癌細(xì)胞喜歡通過(guò)“糖酵解”方式快速獲取能量，同時(shí)釋放大量乳酸。但酸性環(huán)境到底對(duì)癌細(xì)胞有何影響？它是如何幫助癌細(xì)胞在惡劣條件下存活的？

近期，一項(xiàng)發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的研究揭開了這個(gè)謎底。作者發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞不僅能夠?qū)λ嵝原h(huán)境產(chǎn)生適應(yīng)性變化，防止自己“酸中毒”死亡；同時(shí)在酸性條件下，癌細(xì)胞還能實(shí)現(xiàn)快速?gòu)?fù)制，加速腫瘤的擴(kuò)增。

研究中，作者為了系統(tǒng)性分析癌細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)這些壓力，設(shè)計(jì)了一套特殊的CRISPR篩選策略。他們首先在體外培養(yǎng)皿中模擬了各種代謝壓力，例如低糖、低氧、低氨基酸或乳酸堆積；隨后，用CRISPR技術(shù)敲除特定基因，用以篩選出各類條件下對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)重要的基因。

然后，他們?cè)谛∈篌w內(nèi)腫瘤重復(fù)了這一篩選過(guò)程，同樣獲得了一些在體內(nèi)腫瘤發(fā)展不可或缺的基因。通過(guò)比較體外與體內(nèi)的結(jié)果，研究者發(fā)現(xiàn)，乳酸堆積條件篩選出的基因與體內(nèi)篩選最為相似。

圖片來(lái)源：123RF

不過(guò)，后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)乳酸本身并不是促進(jìn)腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵，真正起作用的是它造成的酸性環(huán)境。當(dāng)研究者用其他方式降低pH值時(shí)，同樣能模擬出乳酸堆積的效果。酸性環(huán)境對(duì)癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)像一個(gè)特殊的代謝“開關(guān)”，它能抑制糖酵解，增強(qiáng)線粒體呼吸，讓癌細(xì)胞轉(zhuǎn)而依賴線粒體進(jìn)行能量生產(chǎn)。同時(shí)，癌細(xì)胞會(huì)提升對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏的耐受性——即使在缺糖條件下，癌細(xì)胞仍能維持增殖。

當(dāng)癌細(xì)胞處于酸性環(huán)境下時(shí)，細(xì)胞內(nèi)部一個(gè)名為DRP1的蛋白會(huì)被抑制，這個(gè)蛋白原本負(fù)責(zé)“切割”線粒體。隨著DRP1活性下降，線粒體會(huì)融合成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，能更好地利用脂肪、氨基酸等替代能源，支持高效的呼吸作用。

更令人驚訝的是，酸性環(huán)境還能抵消其他壓力帶來(lái)的負(fù)面影響。例如在正常pH下，缺糖會(huì)嚴(yán)重影響細(xì)胞存活；但在酸性環(huán)境中，細(xì)胞缺糖可以通過(guò)線粒體呼吸維持能量供應(yīng)。也就是說(shuō)，酸性環(huán)境像是一個(gè)“保護(hù)罩”，讓癌細(xì)胞對(duì)多種代謝壓力都變得更強(qiáng)韌。

“酸性環(huán)境不僅是腫瘤代謝的副產(chǎn)品，更是控制癌細(xì)胞能量供應(yīng)的生存策略?！毖芯抗餐ㄓ岼ohannes Zuber博士表示。這項(xiàng)研究不僅揭示了癌細(xì)胞在惡劣環(huán)境中生存的機(jī)制，也對(duì)未來(lái)治療策略提出了新思路。例如抑制DRP1的藥物，可能會(huì)迫使癌細(xì)胞回到“依賴糖酵解”的狀態(tài)，從而增強(qiáng)化療或放療的效果。

參考資料：

[1] Groessl S, Kalis R, Snaebjornsson MT, Wambach L, Haider J, Andersch F, Schulze A, Palm W, Zuber J. Acidosis orchestrates adaptations of energy metabolism in tumors. Science 2025, DOI:10.1126/science.adp7603

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