整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

本期“追根溯源”科普直播，聚焦于近期結(jié)束的ESMO年會(huì)及WCLC世界肺癌大會(huì)中發(fā)布的臨床新進(jìn)展。這些專業(yè)的探索，旨在共同推動(dòng)肺癌治療向更有效、更安全、更個(gè)體化的方向發(fā)展，其最終落腳點(diǎn)正是為患者找到最適合的治療路徑。

10月29日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院林根教授以通俗易懂的語(yǔ)言，詳解在上述新進(jìn)展中的各治療階段優(yōu)選策略，分析聯(lián)合治療的適用人群與價(jià)值權(quán)衡，并將抽象的臨床獲益轉(zhuǎn)化為患者能真切理解的生存改善數(shù)據(jù)。讓這些前沿進(jìn)展，助力患者做出更明智、更從容的治療選擇。

共性問題科普

問：奧希替尼聯(lián)合化療對(duì)比奧希替尼單藥（FLAURA2研究）用于一線EGFR突變NSCLC患者治療的最終總生存期數(shù)據(jù)更新，聯(lián)合治療的總生存期提升了近10個(gè)月，這是否意味著三代EGFR抑制劑在一線治療的地位已經(jīng)被撼動(dòng)？是否所有EGFR敏感突變患者都應(yīng)首選“奧希替尼+化療”聯(lián)合方案？哪些患者是優(yōu)勢(shì)人群？

林根教授：FLAURA2研究的陽(yáng)性結(jié)果已充分證實(shí)，奧希替尼聯(lián)合化療相較于奧希替尼單藥一線治療，能顯著延長(zhǎng)患者生存期。這一結(jié)論意味著，奧希替尼聯(lián)合化療必將成為EGFR突變NSCLC患者一線治療的重要選擇之一。從臨床實(shí)踐角度出發(fā)，會(huì)優(yōu)先推薦患者采用這一聯(lián)合方案，核心原因有三點(diǎn)：

第一，大樣本臨床研究數(shù)據(jù)為該方案的生存獲益提供了堅(jiān)實(shí)證據(jù)；第二，臨床中部分患者在奧希替尼單藥一線治療進(jìn)展后，因病情進(jìn)展、體力狀態(tài)評(píng)分下降等多種因素，無(wú)法耐受或接受后續(xù)化療，而在患者體力狀態(tài)良好、腫瘤易控制的初始治療階段采用聯(lián)合方案，能更充分地發(fā)揮治療效果，實(shí)現(xiàn)生存延長(zhǎng)與腫瘤控制的雙重目標(biāo)；第三，化療仍是肺癌治療的基石手段，靶向治療、免疫治療等均需與化療協(xié)同發(fā)揮作用，臨床中不少患者因?qū)煷嬖诳謶侄芙^使用，最終喪失最佳治療機(jī)會(huì)，因此需理性看待化療的臨床價(jià)值，避免“妖魔化”化療。

從研究數(shù)據(jù)來(lái)看，該聯(lián)合方案對(duì)不同特征的EGFR突變患者均能帶來(lái)獲益，不僅限于腫瘤負(fù)荷大、L858R突變等預(yù)后較差的人群，其在降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)方面的優(yōu)勢(shì)具有全人群覆蓋的潛力。但在臨床實(shí)踐中，相當(dāng)一部分患者還是更傾向于選擇單藥靶向治療，核心原因在于聯(lián)合方案因化療藥物的加入會(huì)增加副作用，盡管這些副作用多為可逆、可恢復(fù)的，但患者往往為減輕不適而傾向于規(guī)避聯(lián)合治療，這一認(rèn)知誤區(qū)需臨床醫(yī)生加以引導(dǎo)。

在優(yōu)勢(shì)人群篩選與臨床決策方面，個(gè)體化評(píng)估是關(guān)鍵。臨床醫(yī)生會(huì)首先判斷患者的體力狀態(tài)及化療耐受性：對(duì)于一般情況較差的患者，不會(huì)直接采用聯(lián)合方案，通常會(huì)先給予單藥靶向治療以降低腫瘤負(fù)荷、改善身體狀態(tài)，待條件允許后再考慮聯(lián)合化療。而對(duì)于預(yù)后不良的特定人群，如合并腦轉(zhuǎn)移、腫瘤負(fù)荷大或存在共突變的患者，奧希替尼聯(lián)合化療是更優(yōu)選擇，因?yàn)榇祟惢颊邌渭兘邮馨邢蛑委煹寞熜焕硐?。所以，奧希替尼聯(lián)合化療雖為重要一線治療選擇，但需結(jié)合患者個(gè)體情況進(jìn)行個(gè)性化方案制定。

問：FLAURA2研究還公布了預(yù)后不良亞組的總生存期分析結(jié)果。所謂的“預(yù)后不良”具體是指哪些特定人群？

林根教授：首先需要明確，“預(yù)后”相關(guān)指標(biāo)對(duì)很多患者而言不易理解，可結(jié)合具體例子說(shuō)明。以TP53突變?yōu)槔?，這就是典型的預(yù)后不良相關(guān)指標(biāo)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，若將患者分為“化療聯(lián)合靶向治療”組與“單純靶向治療”組，再在每組中區(qū)分TP53有突變和無(wú)突變的患者，會(huì)發(fā)現(xiàn)無(wú)論采用哪種治療方案，TP53有突變患者的總體生存期通常都短于無(wú)突變患者。我們所說(shuō)的“預(yù)后指標(biāo)”，核心是指不受治療方式影響、本身就會(huì)導(dǎo)致生存期縮短的指標(biāo)。如TP53突變患者，無(wú)論采用何種治療，生存期往往都短于TP53正?；颊?。

需要糾正一個(gè)常見誤區(qū)：目前無(wú)任何臨床證據(jù)支持“預(yù)后不良患者必須加化療，預(yù)后良好患者無(wú)需加化療”這一觀點(diǎn)，但不少醫(yī)生和患者會(huì)產(chǎn)生這種誤解，根源在于未區(qū)分“預(yù)后不良指標(biāo)”與“療效預(yù)測(cè)指標(biāo)”。即便TP53突變這類預(yù)后不良人群加用化療可能提升療效，但其總體生存期通常仍會(huì)短于預(yù)后良好患者。

問：針對(duì)EGFR經(jīng)典NSCLC患者的一線治療，包括三代EGFR抑制劑、奧希替尼聯(lián)合化療、埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼等多種方案，患者應(yīng)該如何選擇？

林根教授：目前EGFR突變患者的一線治療，正圍繞三代藥物開展多種聯(lián)合治療模式的探索，包括聯(lián)合化療、抗體偶聯(lián)藥物以及埃萬(wàn)妥單抗等藥物的聯(lián)合方案，但這些聯(lián)合方案之間尚未開展直接對(duì)比研究。

需要注意的是，不能僅憑不同研究中的生存數(shù)據(jù)絕對(duì)值判斷方案優(yōu)劣，因?yàn)椴煌芯康娜虢M患者基線情況存在差異，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)不可直接比較。例如，某研究入組患者本身預(yù)后較好，即便另一研究的治療方案療效出色，其生存數(shù)據(jù)也可能因入組人群差異而顯得偏低。這種不同研究間的OS、PFS數(shù)據(jù)波動(dòng)是正?，F(xiàn)象。這些聯(lián)合方案目前均有推薦，但從中國(guó)人的實(shí)際情況出發(fā)，F(xiàn)LAURA2模式（奧希替尼聯(lián)合化療）更值得作為首選推薦，核心原因在于化療藥物已納入醫(yī)保覆蓋，藥物可及性高且使用把控成熟，能有效降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合方案雖也取得PFS等指標(biāo)的陽(yáng)性結(jié)果，但存在明顯局限性：第一，藥物費(fèi)用高昂且尚未廣泛普及，需通過特殊渠道獲取；第二，副作用相對(duì)較大，靜脈給藥時(shí)輸液反應(yīng)發(fā)生率達(dá)60%-70%，需在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院進(jìn)行；皮膚黏膜反應(yīng)發(fā)生率高，嚴(yán)重時(shí)可能出現(xiàn)需外科干預(yù)的甲溝炎等；此外還存在血栓風(fēng)險(xiǎn)，需進(jìn)行預(yù)防性抗凝處理。不過，埃萬(wàn)妥單抗的皮下注射劑型已在研發(fā)中，有望顯著降低輸液不良反應(yīng)，未來(lái)若該劑型獲批并聯(lián)合EGFR-TKI，可進(jìn)一步探索其應(yīng)用價(jià)值。

問：HARMONi研究公布的全球數(shù)據(jù)顯示，依沃西單抗聯(lián)合化療治療三代EGFR抑制劑進(jìn)展后的非鱗NSCLC，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)6.8個(gè)月，但總生存期數(shù)據(jù)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善。此次取得的突破是否改變了EGFR-TKI耐藥后的治療范式？對(duì)于不同耐藥機(jī)制的患者，獲益是否存在差異？是否要依據(jù)PD-L1表達(dá)的結(jié)果來(lái)決定是否采用該方案？

林根教授：HARMONi研究以無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）為雙研究終點(diǎn)，目前OS尚未達(dá)到研究終點(diǎn)，但處于臨界狀態(tài)，后續(xù)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間后可進(jìn)一步觀察。該方案為三代EGFR抑制劑耐藥后的治療提供了新選擇之一，三代藥物耐藥后可選方案本就豐富，需由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生根據(jù)具體情況選擇。

耐藥后的治療方案可分為，一類針對(duì)特征性耐藥機(jī)制，如存在特定基因擴(kuò)增可聯(lián)合相應(yīng)靶向藥物，針對(duì)特異性靶點(diǎn)耐藥進(jìn)行精準(zhǔn)處理；另一類為“泛耐藥”處理模式，無(wú)需明確耐藥機(jī)制、甚至可不進(jìn)行活檢，包括化療、化療聯(lián)合免疫或抗血管治療、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）等。這類方案的核心邏輯是腫瘤細(xì)胞并非僅依賴EGFR通路生存，當(dāng)EGFR通路治療失效時(shí)，可通過打擊其他生存通路發(fā)揮療效。

HARMONi研究也進(jìn)行了PD-L1表達(dá)分層分析，從趨勢(shì)上看PD-L1表達(dá)水平越高，患者可能獲益越好，高表達(dá)亞組的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.61。但需注意，亞組分析樣本量較小，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能不足，尤其非預(yù)設(shè)亞組（即研究開展前未明確計(jì)劃的亞組分析）結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀。不過從臨床實(shí)踐角度，個(gè)人仍會(huì)傾向于參考PD-L1表達(dá)水平，畢竟免疫治療中PD-L1高表達(dá)通常與更好的免疫治療療效相關(guān)。綜上，依沃西單抗聯(lián)合化療可作為三代EGFR抑制劑耐藥后的治療選擇之一，豐富了臨床治療選項(xiàng)，但需結(jié)合患者具體情況綜合判斷。

問：HARMONi-2研究公布的亞組數(shù)據(jù)顯示，依沃西單抗單藥一線治療PD-L1陽(yáng)性NSCLC，無(wú)論鱗癌/非鱗癌、PD-L1高/低表達(dá)、是否伴腦轉(zhuǎn)移，無(wú)進(jìn)展生存期都顯著優(yōu)于帕博利珠單抗。這是否意味著PD-1/VEGF雙抗單藥可以替代傳統(tǒng)PD-(L) 1單抗，成為“免疫2.0時(shí)代”的一線更優(yōu)選擇？

林根教授：我的觀點(diǎn)是肯定的。以往第一代PD-(L)1單抗之間未開展過直接頭對(duì)頭比較，帕博利珠單抗（K藥）因通過多項(xiàng)三期隨機(jī)對(duì)照研究獲得眾多適應(yīng)癥，常被視為第一代藥物的標(biāo)桿。而HARMONi-2研究中依沃西單抗單藥完勝帕博利珠單抗，且其他臨床研究中也展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)國(guó)產(chǎn)PD-(L)1單抗的療效，這都印證了“免疫2.0時(shí)代”的到來(lái)。

需要強(qiáng)調(diào)的是，不應(yīng)盲目迷信進(jìn)口藥物，國(guó)產(chǎn)依沃西單抗敢于與帕博利珠單抗開展頭對(duì)頭研究，就充分證明了其實(shí)力。目前依沃西單抗已在歐美國(guó)家開展臨床研究，旨在獲取全球適應(yīng)癥。從發(fā)展前景來(lái)看，其應(yīng)用場(chǎng)景將逐步從晚期NSCLC拓展至局部晚期，甚至在新輔助治療領(lǐng)域也有望發(fā)揮重要作用，全面超越第一代PD-(L)1單抗。對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件允許的患者，依沃西單抗單藥方案值得重點(diǎn)關(guān)注。

問：HARMONi-6研究首次頭對(duì)頭證實(shí)，依沃西單抗聯(lián)合化療一線治療晚期肺鱗癌，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)11.1個(gè)月，顯著優(yōu)于替雷利珠單抗聯(lián)合化療（6.9 個(gè)月），且未增加≥3級(jí)出血風(fēng)險(xiǎn)。這是否填補(bǔ)了肺鱗癌抗VEGF治療的長(zhǎng)期空白？是否意味著肺鱗癌的一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案有可能被改寫？

林根教授：此前HARMONi-2研究已證實(shí)依沃西單抗單藥療效優(yōu)于帕博利珠單抗（K藥），而HARMONi-6研究進(jìn)一步證實(shí)其聯(lián)合化療一線治療晚期肺鱗癌時(shí)，同樣顯著優(yōu)于替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案，這種優(yōu)勢(shì)并非微小提升，而是較為顯著的。早在2023年底，該藥物尚未獲批適應(yīng)癥時(shí)就曾預(yù)測(cè)：在肺鱗癌患者無(wú)明確禁忌癥的情況下，依沃西單抗聯(lián)合化療有望成為優(yōu)先選擇方案。這一判斷基于其兩大優(yōu)勢(shì)：一是療效數(shù)據(jù)優(yōu)異；二是安全性可控，以往貝伐珠單抗因顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)被列為肺鱗癌禁忌，而依沃西單抗雖為抗VEGF藥物，卻未顯著增加≥3級(jí)出血風(fēng)險(xiǎn)，在肺鱗癌治療中展現(xiàn)出良好適用性。

不過臨床應(yīng)用中仍需關(guān)注潛在風(fēng)險(xiǎn)，研究中已排除存在高出血風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，如腫瘤伴空洞、腫瘤包繞大血管或有明確出血傾向者。對(duì)于此類患者，需格外謹(jǐn)慎，例如部分有出血傾向的患者，可先通過支氣管動(dòng)脈栓塞介入止血后，再評(píng)估是否啟用該方案，這仍需臨床進(jìn)一步探索?？傮w而言，對(duì)于無(wú)明顯出血風(fēng)險(xiǎn)的晚期肺鱗癌患者，依沃西單抗聯(lián)合化療應(yīng)作為優(yōu)先選擇方案。

問：關(guān)于抗血管生成靶點(diǎn)有一種理論，抗血管生成治療并不只是“餓死”腫瘤，還能在一段有限時(shí)間內(nèi)讓原本畸形的腫瘤血管更接近正常、灌注更均勻、間質(zhì)壓更低、氧合更好，從而提高化療和靶向藥的遞送與效力。但如果過度對(duì)VEGF通道進(jìn)行阻斷會(huì)導(dǎo)致對(duì)腫瘤病灶的血管過度“修剪（pruning）”，致使病灶缺氧，通過HIF上調(diào)激活HIF/c-MET、MMP、CXCR4信號(hào)軸，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞演變?yōu)楦咔忠u與轉(zhuǎn)移的表型，這是腫瘤細(xì)胞對(duì)于VEGF抑制的適應(yīng)性變化以及在缺氧雙重驅(qū)動(dòng)下的調(diào)整。這也是導(dǎo)致在臨床研究中抗血管生成多表現(xiàn)為無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)與腫瘤的縮小，但總生存期獲益受限的關(guān)鍵原因。針對(duì)這個(gè)理論，您如何看待？

林根教授：抗血管治療對(duì)腫瘤治療而言具有重要意義。目前，臨床上仍難以找到能夠預(yù)測(cè)腫瘤治療療效的標(biāo)記物，這一問題尚未得到解決。以VEGF單抗（如貝伐珠單抗）為代表的藥物，以及諸多小分子藥物，多屬于多靶點(diǎn)抑制劑，即多激酶抑制劑。這類藥物不僅發(fā)揮抗血管作用，還具備多種其他作用，作用機(jī)制較為復(fù)雜，這也使得相關(guān)研究中存在諸多尚未明確的問題。

部分抗血管治療藥物在使用后可能誘發(fā)其他血管生成刺激因子的表達(dá)，例如MET。北京胸科醫(yī)院發(fā)起了一項(xiàng)全國(guó)多中心臨床研究，探索貝伐珠單抗與MET抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用方案。該研究中，MET抑制劑并非用于針對(duì)特定靶點(diǎn)突變（如14號(hào)外顯子跳躍突變）或擴(kuò)增，而是作為抗血管治療的協(xié)同藥物使用。該研究的核心邏輯在于，貝伐珠單抗使用后可能導(dǎo)致MET表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而削弱抗血管治療的療效。既然化療與靶向藥物可以聯(lián)合，抗血管藥物為什么不行？目前，這項(xiàng)全國(guó)多中心臨床研究正重點(diǎn)探索這一聯(lián)合方案的安全性與療效。歡迎有興趣的患者前往北京胸科醫(yī)院咨詢?cè)撗芯糠桨?，相關(guān)藥物將免費(fèi)提供。

問：BL-B01D1聯(lián)合奧希替尼一線治療EGFR突變NSCLC患者的II期研究數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率達(dá)到100%。從作用機(jī)制來(lái)看，一款EGFR/HER3雙抗ADC藥物，與奧希替尼如何協(xié)同發(fā)生作用？與現(xiàn)行的傳統(tǒng)一線方案相比，雙抗ADC藥物帶來(lái)了哪些新的思路？

林根教授：首先需要明確一個(gè)基本認(rèn)知，傳統(tǒng)的臨床藥物研究通常遵循Ⅰ期、Ⅱ期至Ⅲ期的推進(jìn)流程。Ⅰ期主要進(jìn)行劑量爬坡試驗(yàn)，Ⅱ期開展初步療效探索，Ⅲ期則通過隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證藥物療效，以此判斷藥物是否真正有效。因此，評(píng)價(jià)任何一款藥物時(shí)，首先要關(guān)注其所處的研究階段。

當(dāng)然，無(wú)論是美國(guó)FDA還是中國(guó)藥監(jiān)部門，有時(shí)會(huì)為部分療效顯著的藥物開通快速通道，使其在Ⅰ期階段就獲批臨床應(yīng)用，但這屬于特殊情況?；氐紹L-B01D1聯(lián)合奧希替尼的研究，目前其公布的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)雖顯示客觀緩解率達(dá)100%，但該研究屬于單臂研究，缺乏對(duì)照組，且樣本量較小。樣本量有限意味著研究結(jié)果的穩(wěn)定性仍需驗(yàn)證，后續(xù)擴(kuò)大樣本量后能否維持如此優(yōu)異的療效，仍需持續(xù)關(guān)注。

在腫瘤治療領(lǐng)域，類似的案例并不少見。例如在小細(xì)胞肺癌等癌種中，部分藥物Ⅰ期、Ⅱ期研究數(shù)據(jù)表現(xiàn)出色，但Ⅲ期研究卻得出陰性結(jié)果；此前的Dato-DXd在Ⅰ期、Ⅱ期研究療效亮眼，然而Ⅲ期研究與對(duì)照藥物對(duì)比后，結(jié)果未達(dá)預(yù)期甚至處于劣勢(shì)，令人意外。這些案例反復(fù)提醒我們，評(píng)價(jià)一款藥物的療效必須保持嚴(yán)謹(jǐn)，需等待更多研究數(shù)據(jù)的積累，讓“子彈多飛一會(huì)兒”。

不過客觀而言，BL-B01D1作為EGFR/HER3雙抗ADC藥物，確實(shí)具有良好的發(fā)展前景。ADC藥物的研發(fā)已取得顯著進(jìn)展，從最初的“單抗體+單化療彈頭”模式，逐步發(fā)展為“雙抗體+單化療彈頭”，未來(lái)甚至可能實(shí)現(xiàn)“多彈頭”設(shè)計(jì)，技術(shù)迭代速度很快。該藥物能取得當(dāng)前的療效，可能與其獨(dú)特的設(shè)計(jì)理念相關(guān)，且從現(xiàn)有單藥數(shù)據(jù)來(lái)看，其不良反應(yīng)控制情況值得肯定，后續(xù)可繼續(xù)關(guān)注。

此外，評(píng)價(jià)抗體類藥物（包括ADC藥物）還有一個(gè)關(guān)鍵要點(diǎn)：藥物研發(fā)階段（Ⅰ期至Ⅲ期）的數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好，并不意味著臨床應(yīng)用階段同樣穩(wěn)定，這很大程度上取決于企業(yè)的生產(chǎn)產(chǎn)能和技術(shù)平臺(tái)。小規(guī)模生產(chǎn)的藥物與大規(guī)模量產(chǎn)的藥物，質(zhì)量可能存在差異。與生產(chǎn)成本較低的小分子化合物不同，抗體類藥物生產(chǎn)成本較高，ADC藥物的生產(chǎn)成本更是顯著偏高。因此，即便該藥物未來(lái)Ⅲ期研究取得陽(yáng)性結(jié)果，進(jìn)入真實(shí)世界應(yīng)用后仍需持續(xù)關(guān)注。

問：BL-B01D1單藥治療EGFR抑制劑耐藥患者的研究中，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到12.5個(gè)月，被評(píng)價(jià)為“有史以來(lái)最長(zhǎng)”。這一成果對(duì)患者的治療選擇有何影響？如有此類臨床研究是否適合患者入組？

林根教授：對(duì)于這一成果，仍需秉持“讓子彈多飛一會(huì)兒”的態(tài)度。目前該藥物尚未上市，臨床中無(wú)法獲取。因此，還需等待Ⅲ期研究結(jié)果出爐，若能持續(xù)維持優(yōu)異療效，那么該藥物未來(lái)很可能被納入優(yōu)先治療選擇的考量范圍。盡管目前缺乏頭對(duì)頭對(duì)照研究數(shù)據(jù)，但如果其療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有治療方案，臨床中自然會(huì)優(yōu)先考慮應(yīng)用，不過前提仍是需等待更多研究數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。

從臨床角度出發(fā)，建議患者若有此類合適的臨床研究，應(yīng)積極考慮入組。包括指南在內(nèi)的臨床共識(shí)均認(rèn)為，加入臨床研究是最佳治療方案之一。核心原因在于，臨床研究中的試驗(yàn)藥物通常會(huì)與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證。從研發(fā)邏輯來(lái)看，企業(yè)不會(huì)在缺乏前期研究基礎(chǔ)的情況下盲目投入大量資金開展臨床試驗(yàn)，往往是在前期研究中已觀察到藥物的潛在優(yōu)勢(shì)，才會(huì)進(jìn)一步推進(jìn)大規(guī)模研究。入組臨床研究的優(yōu)勢(shì)在于，患者有機(jī)會(huì)提前數(shù)年使用到潛在的高效新藥，例如早期參與三代EGFR-TKI或洛拉替尼等藥物臨床研究的患者，均從中獲得了顯著獲益。

當(dāng)然，臨床研究也存在失敗風(fēng)險(xiǎn)，如何選擇合適的研究至關(guān)重要。在缺乏前期數(shù)據(jù)支撐的情況下，研究風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。而對(duì)于BL-B01D1這類已公布初步優(yōu)異數(shù)據(jù)的藥物，若有相關(guān)臨床研究開展，其風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更低。這類研究通常會(huì)為入組患者減免治療費(fèi)用，且已顯示出良好療效，對(duì)患者而言是極具價(jià)值的選擇，建議符合條件的患者重點(diǎn)關(guān)注。

問：作為首個(gè)在EGFR抑制劑耐藥二線治療中，被證實(shí)ADC單藥對(duì)比含鉑化療顯著改善總生存期的Ⅲ期研究，蘆康沙妥珠單抗的療效數(shù)據(jù)顯示，無(wú)論患者EGFR突變類型（19del/L858R）、是否伴腦轉(zhuǎn)移/肝轉(zhuǎn)移、既往是否接受過三代藥治療，都展現(xiàn)出一致獲益。但臨床中EGFR抑制劑耐藥機(jī)制復(fù)雜（如C797S、MET擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增等），針對(duì)不同耐藥機(jī)制的患者，獲益程度是否存在差異？

林根教授：首先需要明確，蘆康沙妥珠單抗作為一款后起之秀的ADC藥物，表現(xiàn)十分出色。此前同類ADC藥物Dato-DXd的Ⅲ期研究結(jié)果為陰性，而蘆康沙妥珠單抗的Ⅲ期臨床研究取得陽(yáng)性結(jié)果，這使其成為EGFR抑制劑耐藥后極具價(jià)值的治療選擇。該藥物的客觀緩解率（ORR）約為40%多，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）約為7個(gè)多月。

需要注意的是，對(duì)于MET擴(kuò)增這類耐藥機(jī)制，蘆康沙妥珠單抗可采用“泛靶點(diǎn)”用藥模式，無(wú)需檢測(cè)患者是否存在MET擴(kuò)增即可使用。但目前缺乏直接的頭對(duì)頭研究數(shù)據(jù)，無(wú)法明確其與針對(duì)MET擴(kuò)增的精準(zhǔn)治療方案孰優(yōu)孰劣。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來(lái)看，蘆康沙妥珠單抗的ORR約40%、中位PFS約7個(gè)月，而三代EGFR-TKI聯(lián)合MET抑制劑方案的中位PFS約為6-7個(gè)月、ORR也約為40%，二者療效數(shù)據(jù)較為接近，亟需通過頭對(duì)頭研究進(jìn)一步對(duì)比驗(yàn)證。

值得關(guān)注的是，即便三代EGFR-TKI聯(lián)合MET抑制劑已憑借扎實(shí)的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)，成為MET擴(kuò)增型三代EGFR-TKI耐藥患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，但其療效仍未達(dá)到臨床醫(yī)生的預(yù)期，仍需努力提高療效。

問：依據(jù)現(xiàn)有的這些研究數(shù)據(jù)，能否將TROP2蛋白的表達(dá)水平作為預(yù)測(cè)蘆康沙妥珠療效的標(biāo)志物？

林根教授：ADC藥物的療效預(yù)測(cè)具有特殊性，就目前研究數(shù)據(jù)而言，結(jié)論明確，無(wú)需檢測(cè)TROP2蛋白表達(dá)水平，即便其表達(dá)為陰性也仍有效。

ADC藥物難以找到理想生物標(biāo)志物的核心原因在于其具有“旁觀者效應(yīng)”。以HER2 ADC藥物為例，體外研究已證實(shí)，只要腫瘤組織中存在部分表達(dá)HER2的細(xì)胞，藥物進(jìn)入體內(nèi)被這些細(xì)胞內(nèi)吞后，會(huì)釋放化療藥物。這些釋放的化療藥物不僅能殺傷表達(dá)HER2的腫瘤細(xì)胞，還能擴(kuò)散至周圍微環(huán)境，對(duì)不表達(dá)HER2的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。例如，HER2 ADC藥物即便在HER2非擴(kuò)增的乳腺癌患者中，仍能發(fā)揮療效，但療效可能略有下降。

目前尚無(wú)理想的生物標(biāo)志物可精準(zhǔn)預(yù)測(cè)ADC藥物療效，不能簡(jiǎn)單以藥物針對(duì)的靶點(diǎn)作為療效預(yù)測(cè)依據(jù)，核心就在于“旁觀者效應(yīng)”的存在。早期缺乏解離能力、無(wú)旁觀者效應(yīng)的HER2 ADC藥物，僅能殺傷HER2陽(yáng)性細(xì)胞，對(duì)HER2陰性細(xì)胞無(wú)效；而新一代ADC藥物憑借可解離特性產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)后，即便腫瘤組織中僅存在部分HER2陽(yáng)性細(xì)胞作為“中介”，也能對(duì)周邊HER2陰性細(xì)胞形成殺傷作用。

問：對(duì)于EGFR抑制劑耐藥的患者，如果沒有檢測(cè)到有靶點(diǎn)的耐藥機(jī)制，在不考慮經(jīng)濟(jì)條件的前提下，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療、TROP-2 ADC、依沃西單抗聯(lián)合化療、四藥聯(lián)合、EGFR/HER 3 雙抗ADC幾種方案，患者如何選擇更能獲益？是否可以對(duì)幾種方案進(jìn)行排序？

林根教授：目前無(wú)法對(duì)這些方案進(jìn)行明確排序。從療效數(shù)據(jù)來(lái)看，BL-B01D1單藥的表現(xiàn)最為突出，其中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到12.5個(gè)月，而其他方案的中位PFS大致在6-7個(gè)月左右，客觀緩解率（ORR）多在40%-50%之間。

但方案選擇不能僅看療效，還需兼顧副作用，二者需綜合權(quán)衡。從副作用角度來(lái)看，蘆康沙妥珠單抗等TROP-2 ADC藥物以及單抗聯(lián)合化療方案，其副作用相對(duì)可控，三級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率約為60%。但僅從副作用數(shù)據(jù)無(wú)法進(jìn)行簡(jiǎn)單粗暴的對(duì)比，若將各方案的療效與副作用數(shù)據(jù)詳細(xì)羅列會(huì)發(fā)現(xiàn)，它們之間的差異并不顯著，因此更需要結(jié)合患者具體情況進(jìn)行個(gè)性化選擇。

以埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療為例，該藥最初被認(rèn)為是針對(duì)EGFR和MET靶點(diǎn)的藥物，但后續(xù)亞組分析顯示，無(wú)論患者是否存在MET擴(kuò)增，療效差異并不明顯，這一結(jié)果超出了預(yù)期認(rèn)知。因此，方案選擇需依托不斷積累的臨床證據(jù)動(dòng)態(tài)調(diào)整，但對(duì)患者而言，無(wú)需灰心失望，目前可選擇的方案較多。

問：吳一龍教授團(tuán)隊(duì)最新公布的一項(xiàng)目前樣本量最大的非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移真實(shí)世界分析顯示，MRI影像學(xué)診斷的Ⅱ型腦膜轉(zhuǎn)移患者生存期優(yōu)于腦脊液細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性的Ⅰ型，且亞洲地區(qū)更依賴細(xì)胞學(xué)診斷。在診斷流程上，應(yīng)該如何平衡“腦脊液金標(biāo)準(zhǔn)”與影像學(xué)價(jià)值，避免誤診或漏診？

林根教授：目前，腦膜轉(zhuǎn)移診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是腦脊液細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性，這一標(biāo)準(zhǔn)至今未發(fā)生改變。但臨床中存在部分患者細(xì)胞學(xué)檢測(cè)無(wú)法檢出癌細(xì)胞的情況，因此當(dāng)前臨床實(shí)踐中還存在另一診斷標(biāo)準(zhǔn)：即患者存在相關(guān)癥狀、體征，且結(jié)合明確的磁共振（MRI）影像學(xué)表現(xiàn)，也可做出腦膜轉(zhuǎn)移的臨床診斷。

腦脊液檢查至關(guān)重要，即便未檢出癌細(xì)胞，腦脊液常規(guī)生化指標(biāo)，以及腫瘤標(biāo)志物、ctDNA等，都能為診斷提供重要輔助。以腫瘤標(biāo)志物為例，若腰穿獲取的腦脊液中癌胚抗原（CEA）等腫瘤標(biāo)志物明顯升高，絕大多數(shù)情況下提示存在腦膜轉(zhuǎn)移。

通過腦脊液檢測(cè)ctDNA時(shí)需注意兩點(diǎn)關(guān)鍵問題：第一，檢測(cè)到基因突變并不等同于存在腦膜轉(zhuǎn)移，需重點(diǎn)關(guān)注突變豐度。若豐度較低，可能僅為腫瘤細(xì)胞微量釋放所致，就如同在Ⅰ期肺癌患者血液中也可能檢測(cè)到ctDNA陽(yáng)性，但并非意味著存在血行播散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；第二，若ctDNA突變豐度極高，則基本可確診腦膜轉(zhuǎn)移，這是因?yàn)楦哓S度往往源于腦脊液中大量腫瘤細(xì)胞分泌或釋放DNA。綜上，腦膜轉(zhuǎn)移的診斷需結(jié)合細(xì)胞學(xué)、影像學(xué)、腦脊液相關(guān)指標(biāo)等多方面信息進(jìn)行綜合判斷。

個(gè)性化問題答疑

問：患者為ROS1突變，伴有CDKN2A，服用恩曲替尼半年后出現(xiàn)局部病灶增大，進(jìn)行縱隔放療30次，期間出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移和胸膜轉(zhuǎn)移，伴有大量胸水，后基因檢測(cè)新增MYC擴(kuò)增，服用瑞普替尼無(wú)效，出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移。醫(yī)生建議依沃西單抗聯(lián)合化療，但因?yàn)橹翱v隔放療導(dǎo)致嚴(yán)重放射性肺炎，肺部分纖維化，所以選擇了單化療（培美+卡鉑）。請(qǐng)問，是否還能增加依沃西單抗？能否嘗試蘆康沙妥珠單抗？還有哪些治療建議？

林根教授：首先，針對(duì)基因檢測(cè)提示的MYC擴(kuò)增，建議盡可能重新進(jìn)行活檢。因?yàn)镸YC擴(kuò)增的患者中，部分可能伴隨小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化。雖然TP53和RB1基因突變是小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的常見驅(qū)動(dòng)因素，但MYC擴(kuò)增同樣是需高度警惕小細(xì)胞轉(zhuǎn)化的指標(biāo)，且MYC擴(kuò)增往往提示腫瘤對(duì)治療存在高度耐藥性，臨床中需重點(diǎn)關(guān)注。

關(guān)于是否能在單化療基礎(chǔ)上加用依沃西單抗，核心在于權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)。從風(fēng)險(xiǎn)角度看，患者既往因縱隔放療已出現(xiàn)嚴(yán)重放射性肺炎及肺纖維化，而依沃西單抗作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可能會(huì)增加免疫性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)生，可能進(jìn)一步加重肺損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸功能障礙，這是首要考慮的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。從獲益角度看，聯(lián)合依沃西單抗可能帶來(lái)一定的療效提升，但具體獲益程度存在個(gè)體差異。

要明確是否適合加用依沃西單抗，需結(jié)合患者具體情況進(jìn)行全面評(píng)估：需通過胸部影像學(xué)檢查明確肺部纖維化及放射性肺炎的當(dāng)前嚴(yán)重程度，完善肺功能檢測(cè)評(píng)估呼吸儲(chǔ)備能力，同時(shí)結(jié)合血常規(guī)、炎癥指標(biāo)等實(shí)驗(yàn)室檢查綜合判斷。只有當(dāng)評(píng)估后認(rèn)為潛在獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才考慮加用；若風(fēng)險(xiǎn)明顯高于獲益，則不建議聯(lián)合使用。

關(guān)于能否嘗試蘆康沙妥珠單抗等ADC類藥物，核心在于評(píng)估患者的身體狀況。雖然該藥物的核心臨床研究數(shù)據(jù)多基于EGFR突變?nèi)巳?，但ADC藥物的作用機(jī)制具有一定通用性，其他靶點(diǎn)可借鑒相關(guān)研究經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行探索性應(yīng)用。

問：肺癌晚期患者鎖骨淋巴結(jié)活檢提示ALK融合，無(wú)其他基因突變，伴有PD-L1 85%表達(dá)，一線已服用洛拉替尼1個(gè)多月，增強(qiáng)CT復(fù)查顯示全身主要病灶都穩(wěn)定或略小，但肺部有2處結(jié)節(jié)出現(xiàn)幾毫米的新發(fā)或增長(zhǎng)。請(qǐng)問，是否需要更改方案或重新進(jìn)行活檢進(jìn)行局部治療？

林根教授：首先需明確，肺部結(jié)節(jié)幾毫米的新發(fā)或增長(zhǎng)并非等同于腫瘤進(jìn)展，務(wù)必結(jié)合影像學(xué)片子開展專業(yè)判斷。臨床中，不少患者會(huì)對(duì)幾毫米的病灶變化產(chǎn)生較大心理顧慮，但從醫(yī)學(xué)評(píng)估角度而言，病灶測(cè)量存在一定誤差，受測(cè)量者操作手法等因素影響，輕微操作差異就可能導(dǎo)致幾毫米的測(cè)量偏差，因此單純幾毫米的變化通常不作為腫瘤進(jìn)展的判斷依據(jù)。建議由主治醫(yī)生結(jié)合影像學(xué)片子進(jìn)行專業(yè)判斷，如果未出現(xiàn)進(jìn)展則安心服藥即可。

結(jié)束語(yǔ)

在直播結(jié)束之際，林根教授總結(jié)道：本期直播梳理的內(nèi)容主要圍繞EGFR展開。EGFR是中國(guó)患者中最常見的突變靶點(diǎn)，臨床積累的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)已十分豐富；與此同時(shí)，EGFR領(lǐng)域的治療選擇眾多，研究進(jìn)展也較為迅速。因此，建議患者在面臨耐藥問題，尤其是情況較為復(fù)雜時(shí)，應(yīng)尋求有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行專業(yè)處理，也希望本次科普能為大家提供切實(shí)幫助。

林根 教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院

腫瘤中心主任

博士、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師

國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)肺癌規(guī)范化診療專家顧問

中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)惡性間皮瘤委員會(huì)副主任委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌腫瘤整合康復(fù)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)委員

中國(guó)南方腫瘤研究協(xié)作組肺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)理事

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)患者教育專業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)免疫治療專家委員會(huì)常務(wù)委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤專家委員會(huì)常務(wù)委員

中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)少見罕見突變腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)胸部腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員

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