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5月時，一個名叫KJ的嬰兒成了整個醫(yī)藥界最響亮的名字。

不止醫(yī)藥界，各大媒體也是爭相報道。這個看上去沒什么特別的嬰兒為何備受關(guān)注？

因為別看KJ去年才出生，但他已經(jīng)創(chuàng)下了一個紀(jì)錄：他是全世界第一個接受定制CRISPR基因編輯治療的人。

KJ患有一種名為氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺失的罕見先天性遺傳病。CPS1是一個叫尿素循環(huán)的生化過程中非常關(guān)鍵的酶。少了CPS1，人體代謝氨基酸的尿素循環(huán)就斷線了。而人要活著，必須代謝氨基酸。

CPS1缺失的標(biāo)準(zhǔn)治療只有一個：肝移植——肝是氨基酸代謝的中心，換上有CPS1的肝，就能起到補救。

但KJ太小了，沒法做肝移植。幸運的是，賓夕法尼亞大學(xué)、費城兒童醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)療科研團隊決定試一試為他定制一個基因治療。

是的，要專門為KJ一個人，設(shè)計可以修復(fù)他身上有缺陷的CPS1基因的CRISPR基因治療。

CPS1缺失本就罕見，KJ身上的CPS1基因突變很有可能就是獨一無二的，所以為他制造的這份基因藥物，也將是獨一無二。

今年2月，KJ開始接受基因治療，初始治療僅僅7周后，他就能接受更多的飲食蛋白質(zhì)。

5月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道了KJ的病例，引發(fā)轟動：

KJ的故事無疑給很多患有嚴重罕見疾病的患者帶來了希望。

可一個很現(xiàn)實的問題仍然困擾著任何復(fù)制KJ案例的嘗試：

如果全世界只有一個患者，為這一個患者設(shè)計的專屬藥物，如何通過藥品監(jiān)管機構(gòu)的審核？

如今的藥品有效性安全性審核，都是針對很多患者使用同一個藥，這是檢驗新藥金標(biāo)準(zhǔn)——隨機雙盲對照試驗的可行性前提。

全世界就一個患者，哪來的對照，又隨什么機？

沒法以監(jiān)管機構(gòu)認可的方式驗證藥物有效性、安全性，又如何做出能穩(wěn)定惠及患者的藥物？

其實這個難題在基因編輯技術(shù)飛躍發(fā)展后就出現(xiàn)了。很多過去無法醫(yī)治的罕見遺傳病，有了潛在的基因治療對策?？墒?，這種對策有時與傳統(tǒng)藥品驗證、審批機制格格不入，讓監(jiān)管部門、藥物研發(fā)人員、患者家屬都很困擾。

不過，這一切可能要變了，11月12日，F(xiàn)DA主要領(lǐng)導(dǎo)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上撰文，提出為罕見病開辟新的上市途徑：

這個新途徑被稱為“合理機制途徑”。即針對一些致病機制極為明確的疾病，只要證明在研新藥能成功作用于該機制，就可以獲得上市批準(zhǔn)。

如果以KJ為例，CSP1缺失的致病機理非常明確，KJ身上的具體CSP1基因突變也很明確。研究人員在給KJ用藥前，在小鼠模型里展示了可以成功編輯修正這個突變。這在FDA領(lǐng)導(dǎo)層看來，就符合“合理機制”的標(biāo)準(zhǔn)。

而且，雖說KJ的突變可能獨一無二，給他使用的基因治療是完全的個體化定制，不能用到其他患者，但這個基因治療的技術(shù)平臺卻具有通用性。

比如，用在KJ身上的基因治療遞送載體，某種AAV病毒載體，完全可以用到其它患者身上。

如果出現(xiàn)多個KJ這樣定制成功的案例，F(xiàn)DA可以批準(zhǔn)這些不同的個體定制治療下，通用的平臺技術(shù)，使其以藥物身份上市。

傳統(tǒng)藥物研發(fā)里側(cè)重的人體有效性、安全性數(shù)據(jù)，則可以通過上市后跟蹤來獲取。

雖說“合理機制途徑”的很多細節(jié)還不確定，但如果得以落地，無疑有望造福一批罕見病患者。

至少，KJ的成功有了被復(fù)制的路徑。

只是，不能忽視很多罕見病的困境不僅僅是監(jiān)管層面的審批途徑問題。

例如，即便在KJ身上成功的基因治療獲得了FDA批準(zhǔn)上市，這種治療甚至是這整個治療平臺，是否有足夠的商業(yè)前景維系一家企業(yè)長期為可能出現(xiàn)的患者提供藥物？

聯(lián)系到近期醫(yī)藥界在基因治療領(lǐng)域的退潮，答案未必樂觀。

有些地方可能還有支付意愿問題。

例如國內(nèi)最近落幕的首次醫(yī)保商保目錄談判。本來罕見病藥物被寄予厚望，這類由于患者少必須高定價回本的藥品，被很多人認為與對價格更寬容的商保頗為般配，結(jié)果商保方面卻有不同想法，不太愿意接受患者極少，難以推銷給投保人的罕見病藥品。

治療像KJ這樣的一位罕見病患者，可能只需要一個藥，但解決罕見病的治療困境，顯然不會只用到一個答案。

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參考資料

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsb2512695

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2504747

https://www.fiercebiotech.com/biotech/fdas-new-plausible-mechanism-pathway-accelerate-bespoke-gene-editing-therapies

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