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首個且唯一被FDA批準的靶向APOC3的siRNA藥物，為FCS患者帶來長效治療新選擇！

引言

美國當?shù)貢r間2025年11月18日下午，醫(yī)藥領域迎來重要突破——全球首個作用于載脂蛋白C-Ⅲ（APOC3）mRNA的小干擾RNA（siRNA）藥物Plozasiran（英文商品名：REDEMPLO，藥品中文名：普樂司蘭鈉注射液）正式通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于治療成人家族性乳糜微粒血癥綜合征（familial chylomicronemia syndrome，F(xiàn)CS）[1,2]。普樂司蘭鈉為長期處于重度高甘油三酯血癥（severe hypertriglyceridemia, sHTG）、面臨反復發(fā)作急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）風險的患者提供了全新的靶向治療選擇。該藥僅需每三個月皮下注射一次，可實現(xiàn)持續(xù)、穩(wěn)定的疾病管理。

FCS疾病概況

FCS是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，以空腹血漿TG水平明顯升高為臨床特征，即使經(jīng)過標準降脂治療*，仍持續(xù)≥10 mmol/L[3]，這使患者終身面臨反復發(fā)作急性胰腺炎的風險。既往報道的FCS患者急性胰腺炎病史比例高達 50.0%~75.8%[3]，且與其他原因引起的胰腺炎相比，F(xiàn)CS引起的急性胰腺炎臨床結局更差，包括器官衰竭、慢性胰腺炎和胰腺壞死[4]，嚴重威脅生命健康與生活質(zhì)量。該病主要由于脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）或其他相關因子的基因變異，導致富含甘油三酯的脂蛋白（triglyceride-rich lipoproteins，TRL），如乳糜微粒（chylomicron，CM）代謝障礙所致。

FCS當前治療困境在于，標準降脂治療對降低FCS患者的TG水平收效甚微，研究顯示如貝特類、魚油等藥物僅能將TG水平降低25%-50%[5]，且尚無能夠特異性降低FCS相關AP風險的藥物，患者長期生活在疾病復發(fā)的恐懼中，存在巨大的未滿足臨床需求。針對此瓶頸，普樂司蘭鈉另辟蹊徑，從APOC3這一在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用的靶點入手，成為破局的關鍵。

從源頭降低APOC3，普樂司蘭鈉Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)亮眼

普樂司蘭鈉是首個靶向APOC3 mRNA的siRNA藥物，每3個月注射一次，可有效減少APOC3的產(chǎn)生與分泌。APOC3是TG代謝的關鍵調(diào)節(jié)劑，通過直接抑制LPL活性阻斷TRL的分解過程，其次通過非LPL依賴途徑抑制受體介導的TRL殘粒攝取及肝臟清除[6,7]。普樂司蘭鈉從源頭直接降低APOC3水平，通過LPL依賴及非依賴途徑從源頭降低TG水平[7]。

本次普樂司蘭鈉獲批用于治療FCS主要基于其在2024年9月發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的全球多中心、Ⅲ期、隨機、雙盲臨床研究PALISADE結果。該研究納入75例持續(xù)性乳糜微粒血癥患者，結果顯示該研究達到了主要終點與所有次要終點[7]。

研究結果顯示，治療10個月時，普樂司蘭鈉25mg和50mg治療組患者空腹TG水平相對于基線的中位數(shù)降幅分別為80%和78%，顯著高于安慰劑組的17%。相比安慰劑組，普樂司蘭鈉25mg組空腹TG水平中位數(shù)顯著降低59%（95%CI：28%-90%，P＜0.001），普樂司蘭鈉50mg組空腹TG水平中位數(shù)顯著降低53%（95%CI：22%-83%，P＜0.001）。治療第1個月時普樂司蘭鈉治療組即可觀察到空腹TG水平顯著下降，并在12個月的盲法治療階段維持穩(wěn)定。

圖1 試驗期間空腹TG水平相較于基線的變化百分比

相比安慰劑組，普樂司蘭鈉治療顯著降低AP發(fā)生風險（OR=0.17，95%CI：0.03-0.94，P=0.03），其中普樂司蘭鈉組有4%的患者出現(xiàn)新發(fā)AP，安慰劑治療組有20%的患者出現(xiàn)新發(fā)AP。

圖2 75例患者治療期間首次發(fā)生AP的時間

此外，治療10個月時，普樂司蘭鈉25mg和50mg治療組患者APOC3水平相對于基線分別降低93%和96%，相比安慰劑組，普樂司蘭鈉25mg組顯著降低APOC3水平達91%（95%CI：73%-108%；P＜0.001），普樂司蘭鈉50mg組顯著降低APOC3水平達93%（95%CI：77%-109%；P＜0.001）。

在安全性方面，與安慰劑相比，普樂司蘭鈉25mg組和50mg不良事件發(fā)生率與其相當，嚴重不良事件少見，未出現(xiàn)死亡病例或涉及超敏反應、過敏性休克的不良事件。

總結與展望

復旦大學附屬華山醫(yī)院李勇教授表示：

“普樂司蘭鈉作為首個靶向APOC3的siRNA藥物獲 FDA 批準，為FCS患者帶來全新的治療選擇。通過抑制APOC3的水平，從源頭抑制TG蓄積，解決了標準降脂治療對 FCS 患者療效有限的臨床痛點，同時憑借皮下注射、給藥頻率低的優(yōu)勢，有助于提升患者治療依從性。對于患者而言，既往臨床證據(jù)已證實其能顯著降低TG水平，同時減少AP等嚴重并發(fā)癥風險，為患者帶來了獲益升級。這一獲批或?qū)⒓铀貯POC3靶向策略在更廣泛血脂異常治療領域的拓展。目前普樂司蘭鈉已于國內(nèi)同步提交新藥申請，有望盡快獲批，打破這一領域的治療空白，為國內(nèi)FCS患者提供更多治療選擇。

該藥物在其他血脂相關適應癥，如嚴重高甘油三酯血癥、混合型高脂血癥中的2期或3期研究已完成或正在進行中，已發(fā)表的結果提示其在多種血脂異?；颊咧芯邆渲委煗摿??！?/p>

專家簡介

李勇教授
復旦大學附屬華山醫(yī)院

• 復旦大學醫(yī)學院內(nèi)科學教授
  

• 復旦大學附屬華山醫(yī)院內(nèi)科學（心血管病學）主任醫(yī)師
  

• 復旦大學博士研究生導師
  

• 中國國家心血管病專家委員會委員
  

• 中國高血壓聯(lián)盟副主席
  

• 中華醫(yī)學會心血管病分會高血壓學組委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會常務委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會常務委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會動脈粥樣硬化工作委員會委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會第一、二、三屆委員會委員
  

• 上海醫(yī)學會心血管病學會委員，高血壓學組組長
  

• Fellow

  European Society of Cardiology

  ( FESC )

*注：標準降脂治療定義為已采用常規(guī)降脂治療方案，即患者已接受貝特類、他汀類、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制劑（單抗或小干擾RNA）、其他口服調(diào)脂類西藥（煙酸、魚油等 ）、調(diào)脂類保健品、調(diào)脂類中成藥或中藥方劑、低脂飲食等常規(guī)調(diào)脂治療方案[3]。

參考文獻：

[1] FDA官網(wǎng)
[2]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. [EB/OL].(2025-01-17)[2025-11-17]. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
[3] 謝坤,伍莎,唐熠達,等.中國家族性高乳糜微粒血癥患者的臨床特征及診斷標準探索[J].中國循環(huán)雜志, 2024, 39(12): 1199-1205.
[4] Nawaz H, Koutroumpakis E, Easler J, et al. Elevated serum triglycerides are independently associated with persistent organ failure in acute pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol, 2015, 110(10): 1497-1503.
[5] 高甘油三酯血癥臨床管理多學科專家共識工作組,葛均波,霍勇,等.高甘油三酯血癥臨床管理多學科專家共識[J].中國循環(huán)雜志, 2023, 38(6):621-633.
[6]賽諾菲獲得維亞臻在研藥物普樂司蘭鈉注射液大中華區(qū)權利. [EB/OL].(2025-08-01)[2025-11-17].https://www.sanofi.cn/assets/dot-cn/pressreleases/2025/20250801.pdf
[7] Watts GF, Rosenson RS, Hegele RA, et al. Plozasiran for Managing Persistent Chylomicronemia and Pancreatitis Risk. N Engl J Med. 2025 Jan 9;392(2):127-137.

“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學信息，不代表平臺立場”

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