顛覆認(rèn)知！狂犬病毒僅5個(gè)基因，靠變形術(shù)能干翻人類2萬個(gè)基因？

咱們總覺得病毒是“小趴菜”！

人類基因組兩萬多個(gè)基因，狂犬病毒才五個(gè)，這懸殊差距咋看都是人類穩(wěn)贏。

可現(xiàn)實(shí)恰恰相反，狂犬病毒能把人體細(xì)胞變成“病毒工廠”，殺得免疫系統(tǒng)片甲不留。

直到澳大利亞科學(xué)家的新發(fā)現(xiàn)，才揭開這詭異悖論的真相。

原來病毒玩的是“變形金剛”套路，一個(gè)蛋白能頂N個(gè)用！

說句實(shí)在話，狂犬病毒的“以少勝多”簡直顛覆認(rèn)知。

人類細(xì)胞里的兩萬多個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，就像一支裝備精良的軍隊(duì)，而狂犬病毒只有五個(gè)基因，頂多算個(gè)“五人小分隊(duì)”。

但這支小分隊(duì)卻能精準(zhǔn)劫持細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成機(jī)制，癱瘓免疫防御，破壞細(xì)胞間的信息網(wǎng)絡(luò)，最后把宿主細(xì)胞改造成高效的病毒生產(chǎn)車間。

這背后的關(guān)鍵，就是莫納什大學(xué)和墨爾本大學(xué)團(tuán)隊(duì)盯上的狂犬病毒P蛋白。

通過共聚焦顯微鏡觀察，陳叔發(fā)現(xiàn)這蛋白簡直是“細(xì)胞入侵者”的典范：它在細(xì)胞核內(nèi)形成液滴狀結(jié)構(gòu)，扎根核仁，還能和細(xì)胞的“骨架”微管結(jié)合成束。

這種液滴既不是固態(tài)也不是液態(tài)，而是介于兩者之間的凝聚態(tài)，這就是近年來細(xì)胞生物學(xué)的重大發(fā)現(xiàn)“液-液相分離”。

傳統(tǒng)觀念里，蛋白質(zhì)得折疊成固定結(jié)構(gòu)才能干活，就像工廠里的專用機(jī)器。

但狂犬病毒的P蛋白偏不按常理出牌，它自帶大量“內(nèi)在無序區(qū)”，根本沒有固定形狀，柔韌性堪比橡皮筋。

莫納什大學(xué)的格雷格·莫斯利副教授解釋，這蛋白就是個(gè)“變形金剛”，能通過改變形狀和結(jié)合RNA的能力，在不同場景下切換功能。

當(dāng)它和病毒核蛋白、基因組RNA結(jié)合，就負(fù)責(zé)病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制；鉆進(jìn)細(xì)胞核仁，就干擾核糖體RNA加工，讓細(xì)胞沒法合成蛋白質(zhì)；遇上宿主的信號通路蛋白，就抑制干擾素的抗病毒反應(yīng)。

更神奇的是，它的功能不是靠“模塊化拼接”，而是靠模塊間的動態(tài)相互作用。

哪怕刪掉部分區(qū)域，剩余部分也能重新折疊，冒出新的功能位點(diǎn)，簡直是“一物多用”的極致。

墨爾本大學(xué)的保羅·古利教授道出了另一個(gè)關(guān)鍵：P蛋白的RNA結(jié)合能力，是它橫行細(xì)胞的“萬能鑰匙”。

細(xì)胞里的核仁、應(yīng)激顆粒這些液態(tài)隔室，都是靠RNA和蛋白質(zhì)的相互作用形成的，沒有膜結(jié)構(gòu)卻各司其職。

P蛋白靠多個(gè)RNA結(jié)合基序，能牢牢錨定在RNA上，跟著一起進(jìn)入這些隔室，然后在里面“搞破壞”。

比如在核仁里，它搶著結(jié)合RNA，阻止其加工成成熟的核糖體RNA；在應(yīng)激顆粒中，它破壞mRNA的儲存，導(dǎo)致這些遺傳信息載體被降解。

這種“攪局者”策略，讓病毒用一個(gè)蛋白就能破壞細(xì)胞多個(gè)生理過程。研究團(tuán)隊(duì)推測，埃博拉病毒、尼帕病毒這些高危病毒，很可能也在用同樣的套路操控宿主細(xì)胞。

RNA

RNA

從另一個(gè)角度看，這一發(fā)現(xiàn)給抗病毒治療打開了新大門。

傳統(tǒng)抗病毒藥多針對病毒復(fù)制酶或表面蛋白，容易產(chǎn)生耐藥性

但如果能阻斷P蛋白的相分離能力或RNA結(jié)合活性，就能從根源上削弱病毒的戰(zhàn)斗力。

莫斯利副教授透露，未來可能設(shè)計(jì)小分子化合物，阻止P蛋白的構(gòu)象轉(zhuǎn)換；或者開發(fā)肽段、抗體，剝奪它結(jié)合RNA的“通行證”。

甚至可以用相分離抑制劑，破壞病毒復(fù)制需要的液態(tài)環(huán)境。

更讓人期待的是，中國2024年已經(jīng)批準(zhǔn)了狂犬病毒mRNA疫苗的臨床試驗(yàn)，這種新型疫苗或許能同時(shí)編碼糖蛋白和P蛋白的免疫原性片段，提供更全面的保護(hù)。

狂犬病毒的“極簡主義”生存策略，是億萬年進(jìn)化的智慧——用最少的基因?qū)崿F(xiàn)最多的功能。

這場微觀世界的博弈，不僅讓我們重新認(rèn)識了病毒與宿主的相互作用，更揭示了蛋白質(zhì)動態(tài)功能的無限可能。

隨著研究的深入，相信我們能破解更多病毒的“變形”密碼，開發(fā)出更高效的抗病毒藥物，在這場與病原體的持久戰(zhàn)中，占據(jù)更主動的位置。