疼痛是一種多層面的體驗(yàn)，不僅影響個(gè)體的生理功能，還會重塑其情緒狀態(tài)與社會互動模式。疼痛的表達(dá)及疼痛后情緒狀態(tài)受到社會環(huán)境的顯著影響。近期研究強(qiáng)調(diào)了社會獎(jiǎng)勵(lì)——包括共情、支持與接納——在調(diào)節(jié)疼痛感知及繼發(fā)性負(fù)面情緒反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。然而，直接調(diào)控支配社會行為和社會獎(jiǎng)勵(lì)的腦環(huán)路如何影響疼痛及負(fù)面情緒反應(yīng)，目前尚不明確。

2025年11月20日，清華大學(xué)歐光朔獨(dú)立通訊在PNAS（IF=9.4）在線發(fā)表題為“Joubert syndrome 26 protein enforces compartmentalized motility of a ciliary kinesin”的研究論文。該研究探討了直接激活一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的非經(jīng)典社會獎(jiǎng)勵(lì)環(huán)路——即內(nèi)側(cè)杏仁核（MeA）至內(nèi)側(cè)視前區(qū)（MPOA）的投射通路——是否能夠緩解疼痛相關(guān)的情緒和行為反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在雄性和雌性小鼠中，通過光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)手段激活MeA區(qū)的GABA能神經(jīng)元，均可顯著減輕電擊后的僵滯行為及焦慮樣行為，并降低熱板試驗(yàn)中的疼痛反應(yīng)。此外，光遺傳學(xué)激活MeA至MPOA通路也產(chǎn)生了相似的行為學(xué)效果。綜上，本研究拓展了對疼痛調(diào)控神經(jīng)環(huán)路機(jī)制的理解，并強(qiáng)調(diào)了在旨在改善人類健康與福祉的治療策略中納入社會與心理因素的重要性。

驅(qū)動蛋白是一類依賴于微管的馬達(dá)蛋白，在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它們能夠沿極性微管網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)運(yùn)諸如細(xì)胞器、囊泡和信號分子等多種貨物。其運(yùn)動性常被空間限制于特定的細(xì)胞區(qū)域——這一過程稱為“區(qū)域運(yùn)動性”——從而確保貨物的精準(zhǔn)遞送。這種空間調(diào)控對于維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。驅(qū)動蛋白定位的失調(diào)，例如異常進(jìn)入禁止區(qū)域，與神經(jīng)退行性疾病和纖毛病相關(guān)。例如，神經(jīng)元或纖毛中驅(qū)動蛋白馬達(dá)的錯(cuò)誤定位會破壞突觸囊泡運(yùn)輸或纖毛信號傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致諸如肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和Joubert綜合征（JS）等病理改變。

初級纖毛是基于微管的感受細(xì)胞器，負(fù)責(zé)檢測細(xì)胞外信號并介導(dǎo)細(xì)胞間通訊。其組裝和維持依賴于鞭毛內(nèi)運(yùn)輸（IFT），這是一種由驅(qū)動蛋白-2家族馬達(dá)和細(xì)胞質(zhì)動力蛋白-2驅(qū)動的雙向運(yùn)輸系統(tǒng)。在秀麗隱桿線蟲中，感覺纖毛呈現(xiàn)雙分軸絲結(jié)構(gòu)：具有九組微管雙聯(lián)體的中間段和具有九組微管單聯(lián)體的遠(yuǎn)端段。兩種驅(qū)動蛋白-2馬達(dá)——異源三聚體驅(qū)動蛋白-II（KLP-11/KLP-20/KAP-1）和同源二聚體OSM-3——協(xié)同驅(qū)動IFT。驅(qū)動蛋白-II在纖毛基部和過渡區(qū)富集，但在中間段逐漸減少，而OSM-3則在遠(yuǎn)端段占主導(dǎo)地位。最初，兩種馬達(dá)共同在中間段運(yùn)輸IFT列車；隨后，OSM-3逐漸承擔(dān)全部責(zé)任，在遠(yuǎn)端段推進(jìn)貨物。這種“馬達(dá)交接”確保了纖毛的有效伸長，但調(diào)控驅(qū)動蛋白-II從IFT列車解離的機(jī)制仍未闡明。

一個(gè)尚未解決的關(guān)鍵問題涉及驅(qū)動蛋白-II被空間限制在纖毛中間段的機(jī)制。先前研究表明，多種蛋白激酶協(xié)調(diào)驅(qū)動蛋白-II的空間分布：dyf-5和dyf-18的缺失導(dǎo)致驅(qū)動蛋白-II異常滲入遠(yuǎn)端段，而CDKL-1缺陷則將驅(qū)動蛋白-II–OSM-3的馬達(dá)交接重新定位至遠(yuǎn)端區(qū)域。值得注意的是，DYF-5不通過直接磷酸化來調(diào)控驅(qū)動蛋白-II的定位，而CDKL-1影響驅(qū)動蛋白-II定位的機(jī)制仍有待闡明。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了關(guān)于空間限制驅(qū)動蛋白-II活性以維持區(qū)室化IFT的分子機(jī)制方面存在的重要知識缺口。

模式機(jī)理圖（圖片源自PNAS）

Joubert綜合征（JS）是一種神經(jīng)發(fā)育性纖毛病，以小腦蚓部發(fā)育不全、發(fā)育遲緩和視網(wǎng)膜變性為特征。超過40個(gè)基因與JS相關(guān)，其中許多編碼纖毛或IFT相關(guān)蛋白。Joubert綜合征26型（JBTS26, OMIM: 616650）由KATNIP（KIAA0556）基因突變引起，該基因編碼katanin相互作用蛋白。KATNIP調(diào)控katanin介導(dǎo)的微管切割，這一過程對纖毛發(fā)生至關(guān)重要。然而，JBTS26在纖毛結(jié)構(gòu)和IFT調(diào)控中的機(jī)制作用仍不清楚。

秀麗隱桿線蟲是闡明Joubert綜合征突變機(jī)制的模式生物。本文中，作者揭示了Joubert綜合征26型蛋白（JBTS-26，先前命名為K04F10.2）在調(diào)控驅(qū)動蛋白-II區(qū)域運(yùn)動性中的作用。作者證明JBTS-26特異性結(jié)合于纖毛中間段的雙聯(lián)微管，并直接與IFT顆粒亞基OSM-5/IFT88相互作用。引人注目的是，JBTS-26與KAP-1競爭結(jié)合IFT顆粒，從而將驅(qū)動蛋白-II從馬達(dá)-貨物復(fù)合體中置換出來。這一機(jī)制將驅(qū)動蛋白-II的運(yùn)動性限制在中間段，確保了向OSM-3的正常馬達(dá)交接。作者的研究結(jié)果闡明了JBTS-26在纖毛運(yùn)輸中作用的分子機(jī)制，并為理解驅(qū)動蛋白馬達(dá)空間調(diào)控缺陷如何導(dǎo)致如Joubert綜合征等纖毛病提供了見解。

https://doi.org/10.1073/pnas.2504374122