疼痛是一種多層面的體驗(yàn)，不僅影響個(gè)體的生理功能，還會(huì)重塑其情緒狀態(tài)與社會(huì)互動(dòng)模式。疼痛的表達(dá)及疼痛后情緒狀態(tài)受到社會(huì)環(huán)境的顯著影響。近期研究強(qiáng)調(diào)了社會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)——包括共情、支持與接納——在調(diào)節(jié)疼痛感知及繼發(fā)性負(fù)面情緒反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。然而，直接調(diào)控支配社會(huì)行為和社會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)的腦環(huán)路如何影響疼痛及負(fù)面情緒反應(yīng)，目前尚不明確。

2025年11月20日，清華大學(xué)歐光朔獨(dú)立通訊在PNAS（IF=9.4）在線發(fā)表題為“Joubert syndrome 26 protein enforces compartmentalized motility of a ciliary kinesin”的研究論文。該研究探討了直接激活一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的非經(jīng)典社會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)環(huán)路——即內(nèi)側(cè)杏仁核（MeA）至內(nèi)側(cè)視前區(qū)（MPOA）的投射通路——是否能夠緩解疼痛相關(guān)的情緒和行為反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在雄性和雌性小鼠中，通過(guò)光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)手段激活MeA區(qū)的GABA能神經(jīng)元，均可顯著減輕電擊后的僵滯行為及焦慮樣行為，并降低熱板試驗(yàn)中的疼痛反應(yīng)。此外，光遺傳學(xué)激活MeA至MPOA通路也產(chǎn)生了相似的行為學(xué)效果。綜上，本研究拓展了對(duì)疼痛調(diào)控神經(jīng)環(huán)路機(jī)制的理解，并強(qiáng)調(diào)了在旨在改善人類(lèi)健康與福祉的治療策略中納入社會(huì)與心理因素的重要性。

驅(qū)動(dòng)蛋白是一類(lèi)依賴于微管的馬達(dá)蛋白，在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它們能夠沿極性微管網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)運(yùn)諸如細(xì)胞器、囊泡和信號(hào)分子等多種貨物。其運(yùn)動(dòng)性常被空間限制于特定的細(xì)胞區(qū)域——這一過(guò)程稱為“區(qū)域運(yùn)動(dòng)性”——從而確保貨物的精準(zhǔn)遞送。這種空間調(diào)控對(duì)于維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。驅(qū)動(dòng)蛋白定位的失調(diào)，例如異常進(jìn)入禁止區(qū)域，與神經(jīng)退行性疾病和纖毛病相關(guān)。例如，神經(jīng)元或纖毛中驅(qū)動(dòng)蛋白馬達(dá)的錯(cuò)誤定位會(huì)破壞突觸囊泡運(yùn)輸或纖毛信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致諸如肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和Joubert綜合征（JS）等病理改變。

初級(jí)纖毛是基于微管的感受細(xì)胞器，負(fù)責(zé)檢測(cè)細(xì)胞外信號(hào)并介導(dǎo)細(xì)胞間通訊。其組裝和維持依賴于鞭毛內(nèi)運(yùn)輸（IFT），這是一種由驅(qū)動(dòng)蛋白-2家族馬達(dá)和細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白-2驅(qū)動(dòng)的雙向運(yùn)輸系統(tǒng)。在秀麗隱桿線蟲(chóng)中，感覺(jué)纖毛呈現(xiàn)雙分軸絲結(jié)構(gòu)：具有九組微管雙聯(lián)體的中間段和具有九組微管單聯(lián)體的遠(yuǎn)端段。兩種驅(qū)動(dòng)蛋白-2馬達(dá)——異源三聚體驅(qū)動(dòng)蛋白-II（KLP-11/KLP-20/KAP-1）和同源二聚體OSM-3——協(xié)同驅(qū)動(dòng)IFT。驅(qū)動(dòng)蛋白-II在纖毛基部和過(guò)渡區(qū)富集，但在中間段逐漸減少，而OSM-3則在遠(yuǎn)端段占主導(dǎo)地位。最初，兩種馬達(dá)共同在中間段運(yùn)輸IFT列車(chē)；隨后，OSM-3逐漸承擔(dān)全部責(zé)任，在遠(yuǎn)端段推進(jìn)貨物。這種“馬達(dá)交接”確保了纖毛的有效伸長(zhǎng)，但調(diào)控驅(qū)動(dòng)蛋白-II從IFT列車(chē)解離的機(jī)制仍未闡明。

一個(gè)尚未解決的關(guān)鍵問(wèn)題涉及驅(qū)動(dòng)蛋白-II被空間限制在纖毛中間段的機(jī)制。先前研究表明，多種蛋白激酶協(xié)調(diào)驅(qū)動(dòng)蛋白-II的空間分布：dyf-5和dyf-18的缺失導(dǎo)致驅(qū)動(dòng)蛋白-II異常滲入遠(yuǎn)端段，而CDKL-1缺陷則將驅(qū)動(dòng)蛋白-II–OSM-3的馬達(dá)交接重新定位至遠(yuǎn)端區(qū)域。值得注意的是，DYF-5不通過(guò)直接磷酸化來(lái)調(diào)控驅(qū)動(dòng)蛋白-II的定位，而CDKL-1影響驅(qū)動(dòng)蛋白-II定位的機(jī)制仍有待闡明。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了關(guān)于空間限制驅(qū)動(dòng)蛋白-II活性以維持區(qū)室化IFT的分子機(jī)制方面存在的重要知識(shí)缺口。

模式機(jī)理圖（圖片源自PNAS）

Joubert綜合征（JS）是一種神經(jīng)發(fā)育性纖毛病，以小腦蚓部發(fā)育不全、發(fā)育遲緩和視網(wǎng)膜變性為特征。超過(guò)40個(gè)基因與JS相關(guān)，其中許多編碼纖毛或IFT相關(guān)蛋白。Joubert綜合征26型（JBTS26, OMIM: 616650）由KATNIP（KIAA0556）基因突變引起，該基因編碼katanin相互作用蛋白。KATNIP調(diào)控katanin介導(dǎo)的微管切割，這一過(guò)程對(duì)纖毛發(fā)生至關(guān)重要。然而，JBTS26在纖毛結(jié)構(gòu)和IFT調(diào)控中的機(jī)制作用仍不清楚。

秀麗隱桿線蟲(chóng)是闡明Joubert綜合征突變機(jī)制的模式生物。本文中，作者揭示了Joubert綜合征26型蛋白（JBTS-26，先前命名為K04F10.2）在調(diào)控驅(qū)動(dòng)蛋白-II區(qū)域運(yùn)動(dòng)性中的作用。作者證明JBTS-26特異性結(jié)合于纖毛中間段的雙聯(lián)微管，并直接與IFT顆粒亞基OSM-5/IFT88相互作用。引人注目的是，JBTS-26與KAP-1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IFT顆粒，從而將驅(qū)動(dòng)蛋白-II從馬達(dá)-貨物復(fù)合體中置換出來(lái)。這一機(jī)制將驅(qū)動(dòng)蛋白-II的運(yùn)動(dòng)性限制在中間段，確保了向OSM-3的正常馬達(dá)交接。作者的研究結(jié)果闡明了JBTS-26在纖毛運(yùn)輸中作用的分子機(jī)制，并為理解驅(qū)動(dòng)蛋白馬達(dá)空間調(diào)控缺陷如何導(dǎo)致如Joubert綜合征等纖毛病提供了見(jiàn)解。

https://doi.org/10.1073/pnas.2504374122