雄黃是一種含有砷的礦物類傳統(tǒng)中藥，早在中國就有超過 2000 年的使用歷史。 一些經(jīng)典的處方，如用于治療中風(fēng)的安宮牛黃丸、清熱解毒的牛黃解毒片以及兒科的止保丹，都含有不同劑量的雄黃。但長期以來人們一直堅信“中藥沒有毒性副作用”，這導(dǎo)致一些人違背醫(yī)囑濫用含雄黃的制劑。這種濫用行為曾導(dǎo)致一些慢性砷中毒的病例報告，表現(xiàn)為對神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和皮膚系統(tǒng)的系統(tǒng)性損害。大腦是砷中毒的靶器官之一。因此，砷暴露引起的神經(jīng)毒性以及與使用藥用雄黃相關(guān)的累積效應(yīng)引起了公眾對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷的極大關(guān)注。 在臨床中，雄黃常與大黃配伍使用。因此，基于降低傳統(tǒng)中藥毒性理論，我們研究了大黃的主要藥效成分——大黃酚對雄黃對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟的毒性作用的拮抗作用。

2025年11月21日，中國醫(yī)科大學(xué)姜泓教授團隊在Adv Sci（IF 14.1）發(fā)表題為“Realgar-Induced CNS Toxicity: Exploring OTC-Mediated Ornithine Regulation of ZBTB7A Inhibits Astrocyte Glycolysis Based on the Liver–Brain Axis”的文章。闡明雄黃誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性機制。大黃酚通過保護星形膠質(zhì)細胞糖溶功能和肝鳥氨酸循環(huán)，拮抗雄黃對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟的毒性作用。本研究為理解大黃和雄黃的復(fù)方及毒性降低作用的機制提供了理論基礎(chǔ)，并為雄黃所致的砷神經(jīng)毒性及肝毒性預(yù)防和控制提供了科學(xué)依據(jù)和實驗基礎(chǔ)。

摘要

雄黃是一種含砷的中藥，臨床上常用。然而，長期、過量或不加控制地服用含有雄黃的中成藥偶爾會引起不良反應(yīng)。值得注意的是，雄黃誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）毒性已經(jīng)引起了極大的關(guān)注。為了闡明雄黃誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的分子機制，我們建立了條件干預(yù)動物模型（Zbtb7aGfABC1D KD/OtcTBG OE/大黃酚干預(yù)）并暴露于雄黃中，建立了轉(zhuǎn)染si-Zbtb7a的C8-D1A星形膠質(zhì)細胞系并暴露于iAs3+和鳥氨酸中。單細胞轉(zhuǎn)錄組測序，代謝組學(xué)分析，以及神經(jīng)行為，分子生物學(xué)和組織病理學(xué)實驗進行。這些結(jié)果表明，雄黃衍生的砷穿過血腦屏障并在額葉積聚。在星形膠質(zhì)細胞內(nèi)，砷觸發(fā)zbtb7a介導(dǎo)的糖酵解基因Aldoa、Ldha和Pgam1的轉(zhuǎn)錄抑制，從而降低乳酸水平。這一連串的事件最終導(dǎo)致額葉能量不足，促進細胞凋亡和氧化損傷。這些病理變化表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶能力下降，自發(fā)探索能力減弱，以及焦慮樣行為的發(fā)展。此外，雄黃抑制肝鳥氨酸轉(zhuǎn)甲氨基酰基酶（OTC），破壞肝鳥氨酸循環(huán)。這種破壞導(dǎo)致鳥氨酸積累，進而調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞中的轉(zhuǎn)錄因子ZBTB7A，間接加劇砷的神經(jīng)毒性作用。此外，大黃酚通過保護星形膠質(zhì)細胞糖溶功能和肝鳥氨酸循環(huán)，拮抗雄黃對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟的毒性作用。本研究為防治雄黃致神經(jīng)損傷提供了新的視角和靶點，也為大黃、雄黃在中藥中的應(yīng)用提供了新的實驗依據(jù)和理論指導(dǎo)。

雄黃中的砷通過直接和間接作用導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。其具體機制在于：在接觸雄黃中的砷后，ZBTB7A 會激活星形膠質(zhì)細胞中 Aldoa、Ldha 和 Pgam1 的轉(zhuǎn)錄抑制作用，進而抑制星形膠質(zhì)細胞的糖酵解，最終導(dǎo)致小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力下降以及自發(fā)探索行為減少；此外，雄黃會損害肝臟功能，抑制肝臟中的 OTC，引發(fā)鳥氨酸循環(huán)阻滯，并導(dǎo)致鳥氨酸在血液中積聚并進入大腦前葉，這進一步激活 ZBTB7A 并加劇了雄黃中砷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。此外，大黃酚能夠拮抗雄黃的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502591

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