近日，中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等單位一項發(fā)表于國際知名期刊《Nature Communications》的重磅研究：通過單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，首次系統(tǒng)揭示了三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）在胃癌免疫微環(huán)境中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，位于腫瘤內(nèi)部的三級淋巴結(jié)構(gòu)富含CXCL13+ T細(xì)胞和高效應(yīng)的免疫細(xì)胞，這些細(xì)胞與高內(nèi)皮小靜脈相互作用，共同構(gòu)成抗癌免疫前線。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員開發(fā)的單細(xì)胞/空間三級淋巴結(jié)構(gòu)特征工具能精準(zhǔn)預(yù)測胃癌患者免疫治療反應(yīng)，準(zhǔn)確率高達(dá)79.5%。這一發(fā)現(xiàn)為優(yōu)化胃癌免疫治療策略提供了新方向。

研究背景和實驗設(shè)計

不同TLS狀態(tài)胃癌的單細(xì)胞與空間轉(zhuǎn)錄組圖譜

三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）是腫瘤微環(huán)境中形成的異位淋巴組織，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究通過對30例胃癌標(biāo)本進(jìn)行單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組分析，根據(jù)三級淋巴結(jié)構(gòu)的空間分布將胃癌分為三類：腫瘤內(nèi)TLS、瘤周TLS和無TLS胃癌。

重要的是，研究發(fā)現(xiàn)不同位置的TLS具有顯著不同的臨床意義。含有腫瘤內(nèi)TLS的胃癌患者總生存期和無進(jìn)展生存期明顯更長，且對免疫治療的反應(yīng)最佳。

單細(xì)胞分析顯示，腫瘤內(nèi)TLS富集了多種關(guān)鍵免疫細(xì)胞：CXCL13+ T淋巴細(xì)胞、CXCR5+生發(fā)中心B細(xì)胞、LAMP3+CD80+激活的樹突狀細(xì)胞和SELP+ACKR1+高內(nèi)皮小靜脈細(xì)胞。 這些細(xì)胞共同構(gòu)成了一個高效的免疫監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，類似于腫瘤內(nèi)部的“免疫前哨站”，持續(xù)監(jiān)控并攻擊腫瘤細(xì)胞。

核心發(fā)現(xiàn)與機(jī)制解密

不同TLS狀態(tài)胃癌的空間細(xì)胞與分子特征

本研究最關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是揭示了高內(nèi)皮小靜脈在招募免疫細(xì)胞至腫瘤內(nèi)部的作用機(jī)制。研究團(tuán)隊通過細(xì)胞互動分析發(fā)現(xiàn)，高內(nèi)皮小靜脈通過表達(dá)VCAM1和ICAM1，招募并激活CXCL13+ T細(xì)胞。這些T細(xì)胞隨后通過CXCL13-CXCR5軸與B細(xì)胞進(jìn)行交流，共同促進(jìn)TLS的形成。

體外實驗進(jìn)一步驗證了這一機(jī)制：CXCL13刺激能夠上調(diào)高內(nèi)皮小靜脈表達(dá)的血管粘附分子，從而增強T細(xì)胞的遷移和招募能力。這一發(fā)現(xiàn)揭示了TLS形成的關(guān)鍵細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)，為理解腫瘤免疫循環(huán)提供了新視角。高內(nèi)皮小靜脈作為引導(dǎo)員，CXCL13+ T細(xì)胞作為先鋒部隊，B細(xì)胞作為主力軍，共同在腫瘤內(nèi)部建立有效的免疫陣地。

開發(fā)創(chuàng)新工具實現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)測

預(yù)示陽性免疫治療應(yīng)答的獨特單細(xì)胞空間TLS（ssTLS）特征譜

基于對三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）細(xì)胞組成的深入分析，研究團(tuán)隊開發(fā)了一個單細(xì)胞/空間TLS特征評分系統(tǒng)。

這一系統(tǒng)不僅包含傳統(tǒng)的TLS標(biāo)志基因，還整合了關(guān)鍵免疫相關(guān)分子，能夠全面捕捉含有腫瘤內(nèi)TLS的腫瘤細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)特征。臨床應(yīng)用驗證顯示，ssTLS評分高的胃癌患者對PD-1抑制劑治療反應(yīng)顯著更好，總體生存期和無進(jìn)展生存期明顯延長。值得注意的是，ssTLS特征在預(yù)測免疫治療反應(yīng)方面表現(xiàn)出色，曲線下面積達(dá)到0.795，顯著優(yōu)于部分傳統(tǒng)生物標(biāo)志物。 這一評分系統(tǒng)為胃癌免疫治療患者篩選提供了新工具，有助于實現(xiàn)真正的個體化精準(zhǔn)治療。

研究還詳細(xì)解析了TLS中各免疫細(xì)胞亞群的特性和功能，揭示了TLS內(nèi)不同免疫細(xì)胞群的高度協(xié)同作用，共同構(gòu)成一個完整的抗腫瘤免疫功能單元。

研究意義與未來展望

本研究具有較高的臨床轉(zhuǎn)化價值。首先，TLS空間分布評估可作為胃癌免疫治療療效的預(yù)測標(biāo)志物，幫助識別可能從免疫治療中獲益的優(yōu)勢人群。 其次，研究揭示了CXCL13-ACKR1軸作為潛在的免疫治療靶點，通過調(diào)節(jié)這一通路可能增強TLS形成，改善腫瘤免疫微環(huán)境。 此外，針對不同TLS空間分布特征的胃癌患者，可制定差異化治療策略。

這些發(fā)現(xiàn)為破解胃癌免疫治療耐藥難題提供了新思路，特別是針對目前治療效果欠佳的胃印戒細(xì)胞癌等亞型。 未來研究可探索CXCL13等因子作為免疫助推器，與現(xiàn)有免疫治療聯(lián)用，增強TLS抗腫瘤功能。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65421-8

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