CD8+T細胞在癌癥中被耗盡，伴隨著表觀基因組的廣泛變化。然而，高階染色質組織是否以及如何參與耗盡CD8+T細胞分化尚不清楚。

2025年11月18日，西湖大學董晨團隊在Nature Immunology在線發(fā)表題為“Analysis of the three-dimensional genome of exhausted CD8+T cells reveals a critical role of IRF8 in their differentiation and functions in cancer”的研究論文，該研究展示了三維基因組在T細胞耗竭過程中與基因轉錄變化相關的廣泛變化。

該研究發(fā)現(xiàn)干擾素調節(jié)因子8 （IRF8）是一個重要的轉錄因子，參與與耗竭T細胞分化相關的基因的增強子和啟動子之間空間接近性的重組。IRF8缺乏抑制耗竭的CD8+T細胞的分化及其抗腫瘤功能。從機制上講，IRF8與耗竭T細胞分化相關的基因結合，促進TAD內染色體環(huán)的形成。在環(huán)錨區(qū)，IRF8招募CTCF形成活躍的染色體結構來調節(jié)基因轉錄。因此，這些結果確定了IRF8依賴性染色質拓撲在耗盡CD8+T細胞分化過程中的關鍵作用。

另外，2025年11月13日，西湖大學董晨團隊在Science在線發(fā)表題為“Ms4a7 expression in cDC1s determines cross-presentation and antitumor immunity”的研究論文，該研究表明cDC1s中Ms4a7的表達決定交叉呈遞和抗腫瘤免疫。該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤抗原攝取或暴露于外源刺激后，Ms4a7在cDC1s中上調，并且是其交叉啟動能力所必需的。盡管Ms4a7小鼠表現(xiàn)出正常的cDC1發(fā)育和更新，但它們在感染或腫瘤發(fā)展后未能引發(fā)抗原特異性CD8+T細胞。在人類癌癥中，MS4A7在cDC1s亞群中表達，優(yōu)先富集在dLNs中，并與患者生存期相關。該發(fā)現(xiàn)表明Ms4a7在cDC1介導的交叉呈遞和抗腫瘤CD8+T細胞反應中起著關鍵作用（點擊閱讀）。

CD8+T細胞對癌癥免疫至關重要。大多數(shù)形式的有效癌癥免疫治療涉及腫瘤特異性CD8+T細胞功能。然而，在癌癥和慢性感染中，持續(xù)的抗原刺激會使CD8+T細胞進入耗竭狀態(tài)。耗竭的CD8+T細胞分為兩個主要亞群，祖細胞或干細胞樣CD8+T （Tpex）細胞和終末耗竭的T （Ttex）細胞。Tpex細胞表現(xiàn)出相對靜止的狀態(tài)，具有快速增殖的能力，并且在抗PD-1檢查點阻斷治療下，可以介導腫瘤的生長控制。

相比之下，Ttex細胞表現(xiàn)出功能強大的終末分化和高水平凋亡的特征，對免疫檢查點阻斷或大多數(shù)現(xiàn)有免疫療法沒有反應。最近的研究已經確定了慢性感染期間由干細胞樣前體產生的CD8+T細胞的一個短暫亞群。這些短暫的細胞表現(xiàn)出效應樣的轉錄特征，并保持增殖和細胞因子的產生能力。轉錄因子結合譜和轉錄網(wǎng)絡在這些亞群中是不同的。轉錄因子如IRF4和BLIMP1在Ttex細胞分化中起關鍵作用，而TCF1和BCL6促進Tpex細胞的產生和持續(xù)。

不同CD8+T細胞亞群的高分辨率3D基因組圖（圖源自Nature Immunology）

染色質構象捕獲技術，如Hi-C和ChIA-PET，揭示了哺乳動物基因組被組織成一個結構層次，包括A和B室，拓撲相關結構域（TADs）和染色質環(huán)。哺乳動物基因組根據(jù)染色質狀態(tài)分為兩個主要區(qū)室，在兆堿基尺度上稱為A（“活性”）和B（“非活性”）。這些區(qū)室包含染色質，在亞兆堿基尺度上被組織成TAD，這些染色質是由內聚蛋白和CTCF結合隔離的自相互作用區(qū)域。在TADs中，相互作用由染色質環(huán)組成，染色質環(huán)可以促進基因調控的增強子和啟動子之間的遠程相互作用。

近年來，三維基因組通過調控調控元件與基因體之間的遠程相互作用，被認為是基因轉錄的關鍵調控機制。近年來的研究證實了染色質空間結構在T細胞活化和分化中的關鍵作用，強調了染色質相互作用在T細胞命運和功能中的作用。據(jù)報道，在CD8+T細胞中，有幾種轉錄因子促進增強子-啟動子環(huán)的形成，從而調節(jié)基因轉錄。TCF1和CTCF共同塑造基因組結構，促進初始CD8+T細胞穩(wěn)態(tài)。BATF與RUNX3和T-bet共同決定急性感染后效應CD8+T細胞分化過程中染色質的組織。

單細胞RNA測序（RNA-seq）和轉座酶可及染色質測序（ATAC-seq）分析揭示了腫瘤中Tpex和Ttex細胞中不同的轉錄組學特征和染色質可及性。組蛋白修飾也有助于從祖細胞到終末耗竭的轉變。然而，3D基因組的參與尚未得到研究。該研究收集了各種CD8+T細胞亞群，并構建了高分辨率的3D基因組圖譜。

許多染色質結構變化與耗竭CD8+T細胞分化密切相關。重要的是，該研究確定了轉錄因子干擾素（IFN）調節(jié)因子8 （IRF8）在耗竭CD8+T細胞的分化及其通過改變空間染色質結構的效應功能中起關鍵作用。從機制上講，IRF8招募CTCF介導染色質環(huán)，從而激活多個Ttex細胞相關基因。因此，這項研究揭示了耗竭CD8+T細胞在癌癥中的分化是如何通過3D基因組組織來調節(jié)的，這可能有助于開發(fā)新的癌癥免疫療法。

西湖大學醫(yī)學院的董晨教授是這一研究的通訊作者，清華大學免疫所博士后李瑞風，已畢業(yè)博士生危琨為共同第一作者。清華大學免疫所曾文文教授提供了重要幫助。本研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發(fā)項目和新基石基金的大力資助。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02330-4