天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院張曉東課題組近日在國(guó)際著名學(xué)術(shù)刊物《Journal of Hepatology》在線發(fā)表題為“HBx-induced HSPB1 is a potential therapeutic target owing to its modulation of HBV cccDNA and hepatic immune responses”的研究論文。該研究揭示了乙肝病毒X蛋白（HBx）通過(guò)上調(diào)熱休克蛋白B1（HSPB1）發(fā)揮穩(wěn)定HBV cccDNA并抑制免疫應(yīng)答的新機(jī)制。設(shè)計(jì)了靶向HBx的多肽 D-TK，通過(guò)調(diào)控 HSPB1，有效地抑制 HBV cccDNA，同時(shí)激活了免疫應(yīng)答。該研究是乙肝研究領(lǐng)域的最新成果，為開(kāi)發(fā)“抗病毒+免疫調(diào)節(jié)”雙重功效的新型療法，提供了新靶點(diǎn)和新策略。

該論文第一作者為天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤生物學(xué)研究室袁紅鳳、趙麗娜、楊光和南開(kāi)大學(xué)張帥4位博士；天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤生物學(xué)研究室張曉東教授為通訊作者，中國(guó)工程院院士、天津市腫瘤研究所所長(zhǎng)、國(guó)家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任郝希山和吉林大學(xué)第一醫(yī)院?？∑娼淌跒楣餐ㄓ嵶髡摺?/p>

乙型肝炎病毒（HBV）是一種經(jīng)典的嗜肝DNA病毒，可特異性感染肝細(xì)胞。持續(xù)性HBV感染可導(dǎo)致慢性乙型肝炎（CHB）、肝硬化及肝細(xì)胞癌，成為肝癌的主要致病因素。目前實(shí)現(xiàn)乙肝治愈的主要障礙，涉及HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）難以清除及針對(duì)該病毒的免疫應(yīng)答功能不全。HBV cccDNA作為病毒復(fù)制和抗原產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄模版，是病毒持續(xù)感染的關(guān)鍵因素。cccDNA在肝細(xì)胞中形成微小染色體，長(zhǎng)期存在，藥物難以清除。目前臨床治療CHB的藥物難以達(dá)到功能性治愈。因此，當(dāng)前亟待開(kāi)發(fā)能夠清除cccDNA并增強(qiáng)免疫應(yīng)答的抗乙肝新藥。致力于開(kāi)發(fā)有效清除cccDNA并激活免疫的新藥，是當(dāng)今乙肝治療的重要科學(xué)問(wèn)題和重大需求。

HBx作為一種多功能病毒蛋白，通過(guò)與宿主細(xì)胞蛋白相互作用，在HBV復(fù)制及HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。文獻(xiàn)報(bào)道，APOBEC3A/APOBEC3B 通過(guò)催化 cccDNA的堿基脫氨基，引發(fā)DNA降解，進(jìn)而降低cccDNA穩(wěn)定性。該研究發(fā)現(xiàn)，HSPB1通過(guò)減少APOBEC3A/APOBEC3B蛋白與cccDNA的結(jié)合，增強(qiáng)了cccDNA的穩(wěn)定性。HBx與HSPB1相互作用，減少了HSPB1的泛素化降解，并促進(jìn)其磷酸化及核內(nèi)積累。為了提升轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究水平，該研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種靶向HBx的多肽D-TK，通過(guò)阻斷HBx與HSPB1的結(jié)合，顯著降低cccDNA水平并抑制病毒復(fù)制。同時(shí)，D-TK能夠減少肝組織中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的數(shù)量，并增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的活性和數(shù)量，進(jìn)而激活抗病毒免疫應(yīng)答，發(fā)揮清除HBV的功能。

該研究通過(guò)應(yīng)用HBV感染細(xì)胞模型、人源化肝小鼠模型以及免疫健全的HBV復(fù)制C57BL/6小鼠模型，證實(shí)了D-TK抑制cccDNA和激活免疫的有效性，為臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，具有重要的臨床應(yīng)用前景。此研究首次報(bào)道了HSPB1在HBV cccDNA和免疫調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用，為乙肝治療提供了新靶點(diǎn)。基于新靶標(biāo)開(kāi)發(fā)的多肽D-TK，實(shí)現(xiàn)抑制cccDNA并激活免疫，發(fā)揮抗病毒作用，是乙肝領(lǐng)域研究的重大突破。與目前臨床應(yīng)用的抗乙肝藥物相比較，D-TK具有明顯的優(yōu)勢(shì)，為慢性乙肝的功能性治愈帶來(lái)了希望。

通訊作者 張曉東

教授 博士后導(dǎo)師

天津市腫瘤研究所Ⅰ級(jí) PI

藥物成藥性評(píng)價(jià)與系統(tǒng)轉(zhuǎn)化全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 PI

國(guó)家高層次人才，天津市抗癌協(xié)會(huì)監(jiān)事長(zhǎng)，天津市抗癌協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專委會(huì)前任主委、常委。主要開(kāi)展腫瘤免疫和乙肝致癌的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人主持973計(jì)劃項(xiàng)目2項(xiàng)（課題組長(zhǎng)）、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目 7項(xiàng)（在研1項(xiàng)），獲得國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、2013年度中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。以通訊作者發(fā)表SCI論文120余篇，相關(guān)研究成果分別發(fā)表在J Hepatol、Cell Res、Hepatology、Molecular Cancer、Cancer Res、Acta Pharm Sin B、EMBO Reports、Theranostics、Oncogene、Cancer Letters等國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊。獲得國(guó)家發(fā)明專利8項(xiàng)、國(guó)際PCT發(fā)明專利5項(xiàng)，申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利7項(xiàng)，美國(guó)Nova出版社特約出版乙肝英文專著2部，《Cancer Biology & Medicine》雜志副主編，連續(xù)5年入選愛(ài)思唯爾（Elsevier）中國(guó)高被引學(xué)者。

第一作者 袁紅鳳

博士 碩士生導(dǎo)師

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

胃腸腫瘤生物學(xué)研究室助理研究員

主要研究方向?yàn)槟[瘤免疫和乙肝致癌的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人主持國(guó)自然青年項(xiàng)目1項(xiàng)和及博士后面上項(xiàng)目1項(xiàng)，以第一/共一發(fā)表SCI論文9篇，相關(guān)研究成果分別發(fā)表在J Hepatol、Acta Pharm Sin B、Theranostics、JHEP Rep、Acta Pharmacol Sin等期刊上。

來(lái)源：天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

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