2025年9月22日，中山大學(xué)崔雋團(tuán)隊(duì)在Nature Microbiology在線發(fā)表題為“Oxaloacetate sensing promotes innate immune antiviral defence against influenza virus infection”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)Oxaloacetate傳感促進(jìn)對(duì)流感病毒感染的先天免疫抗病毒防御。

免疫代謝的出現(xiàn)使細(xì)胞代謝成為免疫細(xì)胞命運(yùn)決定的驅(qū)動(dòng)力1。越來(lái)越多的證據(jù)表明，改變的代謝物，包括乳酸、琥珀酰輔酶A、富馬酸和衣康酸，參與了關(guān)鍵免疫蛋白的翻譯后修飾。此外，一些代謝物，如鵝脫氧膽酸，可以直接靶向入侵的病原體進(jìn)行抑制。因此，免疫相關(guān)代謝物正在成為控制宿主防御感染的關(guān)鍵因素。

Borst循環(huán)（蘋果酸-天冬氨酸穿梭，MAS）包括細(xì)胞質(zhì)和線粒體NAD（H）依賴性蘋果酸脫氫酶（MDH1和MDH2），以及細(xì)胞質(zhì)和線粒體谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶（GOT1和GOT2）。除了在平衡細(xì)胞NAD+/NADH比率中的作用外，MAS還通過(guò)天冬氨酸、草酰乙酸（OAA）和蘋果酸的共享代謝物連接糖異生、糖酵解、三羧酸（TCA）循環(huán)和天冬氨酸合成。作為核心中間體，OAA是否在先天免疫信號(hào)通路中發(fā)揮作用尚不清楚。

圖1. 草酰乙酸通過(guò)MDH1-TAOK1-ETS2通路促進(jìn)固有免疫應(yīng)答

在這里，研究人員證明OAA的代謝途徑通過(guò)促進(jìn)I型干擾素（IFN）信號(hào)通路的激活來(lái)調(diào)節(jié)針對(duì)流感病毒的抗病毒先天免疫反應(yīng)。流感病毒通過(guò)ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）感染，細(xì)胞內(nèi)OAA含量增加，ACLY支持以TANK結(jié)合激酶1（TBK1）為中心的最佳抗病毒反應(yīng)。MDH1作為一種受體，感知細(xì)胞質(zhì)OAA并經(jīng)歷二聚化，作為一種支架，招募轉(zhuǎn)錄因子（TF）ETS2被千位氨基酸蛋白激酶1（TAOK1）磷酸化。磷酸化的ETS2然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，增強(qiáng)TBK1基因的轉(zhuǎn)錄。研究結(jié)果揭示，OAA是一種特定的代謝調(diào)節(jié)因子，可以激活MDH1-TAOK1-ETS2-TBK1信號(hào)傳導(dǎo)，從而維持必需的IFNβ產(chǎn)生和免疫穩(wěn)態(tài)以應(yīng)對(duì)病毒挑戰(zhàn)。

中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的金壽恒副教授和博士研究生何星為該論文的共同第一作者，崔雋教授為通訊作者。此外，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海市第一人民醫(yī)院疑難疾病精準(zhǔn)研究中心王俊教授和廣州實(shí)驗(yàn)室呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室漆楠研究員對(duì)本研究的開展給予了大力幫助。該研究受到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金以及廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金等項(xiàng)目的支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41564-025-02107-3

文章來(lái)源：iNature

本期編輯：可愛(ài)晨