撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

神經(jīng)炎癥在癡呆癥的發(fā)展和進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，由此推測(cè)，嗜神經(jīng)性病毒可能是導(dǎo)致或加速癡呆癥病程的一個(gè)因素。其中，嗜神經(jīng)性皰疹病毒受到了最大的研究關(guān)注，部分原因是它們?cè)诔醮胃腥竞髸?huì)在神經(jīng)系統(tǒng)中終身潛伏，隨著年齡的增長(zhǎng)更有可能重新激活，并能引發(fā)大腦神經(jīng)炎癥。

最近的一些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步激發(fā)了人們對(duì)嗜神經(jīng)性皰疹病毒的興趣，包括觀察到它們能在小鼠體內(nèi)播種 β-淀粉樣蛋白（Aβ），并增加人類大腦類器官中的 tau 蛋白磷酸化。此外，EB 病毒被發(fā)現(xiàn)可能是多發(fā)性硬化癥的一個(gè)致病因素。

導(dǎo)致水痘和帶狀皰疹的嗜神經(jīng)性皰疹病毒（水痘-帶狀皰疹病毒）的臨床和亞臨床再激活可能構(gòu)成一種慢性免疫應(yīng)激源，驅(qū)動(dòng)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥通路，干擾老年人的神經(jīng)免疫穩(wěn)態(tài)。最近的研究顯示，水痘帶狀皰疹病毒與 Aβ 沉積、tau 蛋白聚集以及阿爾茨海默病中常見(jiàn)的腦血管疾病有關(guān)。

那么，接種用于預(yù)防帶狀皰疹的疫苗，能否發(fā)揮延緩癡呆癥、保護(hù)大腦健康的額外作用呢？

2025 年 12 月 2 日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院/海德堡大學(xué)醫(yī)院Xie Min等人在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：The effect of shingles vaccination at different stages of the dementia disease course 的研究論文。

這項(xiàng)大規(guī)?！白匀粚?shí)驗(yàn)”分析顯示，帶狀皰疹疫苗（減毒活疫苗）接種，可預(yù)防或延緩老年人群的輕度認(rèn)知障礙和癡呆癥，并減緩已患有癡呆癥患者的病情發(fā)展，降低癡呆癥相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。

Xie Min

意想不到的機(jī)會(huì)

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用英國(guó)威爾士地區(qū)特殊的疫苗接種政策，進(jìn)行了一項(xiàng)巧妙的“自然實(shí)驗(yàn)”。英國(guó)國(guó)民保健服務(wù)體系在 2013 年 9 月推出帶狀皰疹疫苗接種項(xiàng)目，采用了一個(gè)基于出生日期的接種資格標(biāo)準(zhǔn)——在 1933 年 9 月 2 日之后出生的人有資格接種，而在此之前出生的人則終身不符合資格。

這種政策設(shè)計(jì)創(chuàng)造了一個(gè)獨(dú)特的研究機(jī)會(huì)——兩組人僅僅因?yàn)槌錾掌谙嗖顜滋?，就在疫苗接種資格上產(chǎn)生了巨大差異，而其他各方面條件都極為相似。這為科學(xué)家們提供了一個(gè)近乎完美的自然實(shí)驗(yàn)場(chǎng)景。

令人振奮的發(fā)現(xiàn)

研究團(tuán)隊(duì)采用了回歸間斷設(shè)計(jì)這一嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊蚬茢喾椒?，比較了出生日期僅僅相差幾天、但疫苗接種資格截然不同的兩組人群。這種方法的核心優(yōu)勢(shì)在于，它最大限度地減少了其他因素對(duì)結(jié)果的干擾。

研究共納入超過(guò) 30 萬(wàn)參與者，分為兩個(gè)主要群體：一是基線時(shí)沒(méi)有任何認(rèn)知障礙記錄的 28 萬(wàn)多人，二是基線時(shí)已被診斷為癡呆癥的 1.4 萬(wàn)多名患者。對(duì)這些參與者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá) 9 年的跟蹤研究。

研究結(jié)果令人印象深刻。在認(rèn)知正常的人群中，接種帶狀皰疹疫苗使輕度認(rèn)知障礙（MCI）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了 3.1 個(gè)百分點(diǎn)。這意味著每 100 名接種帶狀皰疹疫苗的人中，就有 3 人避免了向大腦認(rèn)知障礙的發(fā)展。

更令人振奮的是，在已經(jīng)被診斷患癡呆癥的人群中，帶狀皰疹疫苗接種顯示出更強(qiáng)的保護(hù)效應(yīng)，接種帶狀皰疹疫苗的癡呆癥患者因癡呆癥導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 29.5 個(gè)百分點(diǎn)，效果尤為顯著。

性別差異：女性獲益更多

深入研究還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象：帶狀皰疹疫苗的保護(hù)作用在女性中更為明顯。女性接種帶狀皰疹疫苗后，輕度認(rèn)知障礙（MCI）風(fēng)險(xiǎn)降低了 5.1 個(gè)百分點(diǎn)，而癡呆癥相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低幅度高達(dá) 52.3 個(gè)百分點(diǎn)。相比之下，帶狀皰疹疫苗接種在男性中的效果雖然方向一致，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

這一發(fā)現(xiàn)與疫苗非特異性效應(yīng)的現(xiàn)有研究相符——多種疫苗都表現(xiàn)出在女性中效果更強(qiáng)的特點(diǎn)，可能反映了免疫系統(tǒng)反應(yīng)的性別差異。

為什么帶狀皰疹疫苗能保護(hù)大腦？

那么，為什么預(yù)防帶狀皰疹的疫苗會(huì)對(duì)大腦健康產(chǎn)生如此影響？

研究團(tuán)隊(duì)提出了可能的機(jī)制——

水痘-帶狀皰疹病毒是一種嗜神經(jīng)性病毒，在年輕時(shí)感染會(huì)引起水痘，而且，其會(huì)潛伏在神經(jīng)系統(tǒng)中，隨著年齡增長(zhǎng)或免疫力下降，這些潛伏的病毒可能重新激活，引起帶狀皰疹。即使沒(méi)有明顯癥狀，該病毒的輕度再激活也可能持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)，促進(jìn)神經(jīng)炎癥。而神經(jīng)炎癥正是癡呆癥發(fā)生和發(fā)展的重要因素。通過(guò)接種待帶狀皰疹疫苗以減少病毒再激活，可能間接保護(hù)了大腦健康。

此外，疫苗還能通過(guò)不依賴病毒的免疫機(jī)制發(fā)揮作用，幫助對(duì)抗隨著年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的免疫衰老現(xiàn)象。這種“訓(xùn)練免疫”效應(yīng)可能讓免疫系統(tǒng)保持年輕活力，從而更好地保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)。

這項(xiàng)研究的重要價(jià)值

這項(xiàng)研究的獨(dú)特之處在于其方法論的優(yōu)勢(shì)。與以往僅僅比較“接種者 vs 未接種者”的觀察性研究不同，該研究利用“自然實(shí)驗(yàn)”設(shè)計(jì)，極大減少了混雜因素的影響。

該研究利用了疫苗接種資格幾乎隨機(jī)分配這一特點(diǎn)，使得研究結(jié)果更可能反映真實(shí)的因果關(guān)系，而不僅僅是相關(guān)性。

考慮到帶狀皰疹疫苗的安全性良好、接種便捷且成本相對(duì)較低，如果其確實(shí)具有保護(hù)大腦健康的作用，將對(duì)公共衛(wèi)生產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。特別是如今人口老齡化的大背景下，尋找有效、可廣泛實(shí)施的癡呆癥預(yù)防策略至關(guān)重要。這項(xiàng)研究為制定相關(guān)公共衛(wèi)生政策提供了有力證據(jù)。

此外，這項(xiàng)研究也為我們認(rèn)識(shí)疫苗的多重健康益處打開(kāi)了新視角。一針簡(jiǎn)單的疫苗，不僅在當(dāng)下保護(hù)我們免受特定感染之苦，還可能在長(zhǎng)遠(yuǎn)未來(lái)守護(hù)我們的大腦健康。

2025 年 4 月 2 日，該團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：A natural experiment on the effect of herpes zoster vaccination on dementia 的研究論文。

這項(xiàng)研究顯示，帶狀皰疹疫苗接種，能夠在 7 年里將癡呆癥新增診斷病例的概率降低約 20%，表明了帶狀皰疹疫苗或是預(yù)防或延緩癡呆癥的一個(gè)成本效益不錯(cuò)的策略。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01256-5

2. https://www.nature.com/articles/s41586-025-08800-x