撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文‘

在生物醫(yī)學(xué)研究中，空間組學(xué)技術(shù)正革命性地改變我們理解組織微環(huán)境的方式。它能在保留組織原始結(jié)構(gòu)的同時(shí)，進(jìn)行高分辨率分子分析，揭示細(xì)胞間的相互作用和疾病機(jī)制。

然而，這項(xiàng)技術(shù)面臨一個(gè)關(guān)鍵瓶頸：如何從大片組織切片中選擇最具代表性的區(qū)域進(jìn)行昂貴且時(shí)間密集的實(shí)驗(yàn)？傳統(tǒng)的區(qū)域選擇依賴病理學(xué)家手動(dòng)操作，主觀性強(qiáng)、一致性差，且難以重復(fù)。

近日，賓夕法尼亞大學(xué)李明瑤團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊Nature Cell Biology上發(fā)表了題為：Smart spatial omics (S2-omics) optimizes region of interest selection to capture molecular heterogeneity in diverse tissues 的研究論文。

該研究提出了智能空間組學(xué)（Smart Spatial omics，簡(jiǎn)稱為S2-omics），這是一種全自動(dòng)工作流程，僅憑 H&E 染色圖像就能優(yōu)化區(qū)域選擇，最大化分子信息捕獲。

空間組學(xué)的挑戰(zhàn)：為什么需要智能選區(qū)？

空間組學(xué)平臺(tái)，例如 Xenium、Visium HD 和 CosMx 能提供單細(xì)胞水平的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，但成本高昂（每個(gè)樣本可達(dá) 7000 美元），且組織捕獲區(qū)域有限（例如 Visium HD 僅覆蓋 6.5mm×6.5mm）。面對(duì)厘米級(jí)的組織切片，研究人員必須謹(jǐn)慎選擇區(qū)域，避免資源浪費(fèi)。

目前，選區(qū)完全依賴病理學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)：通過(guò)肉眼觀察 H&E 圖像來(lái)識(shí)別關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。但這個(gè)過(guò)程勞動(dòng)密集、主觀性強(qiáng)，且易受人為誤差影響，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果在不同實(shí)驗(yàn)室間難以比較。

S2-omics 是什么？三步驟實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化設(shè)計(jì)

智能空間組學(xué)（S2-omics）的核心思想是利用 AI 模型從 H&E 圖像中提取特征，模擬分子異質(zhì)性，從而指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。其工作流程分為三個(gè)部分：

1、組織圖像特征提?。菏紫?，S2-omics 使用預(yù)訓(xùn)練的病理基礎(chǔ)模型將 H&E 圖像分割成 8μm×8μm 的超像素塊，提取全局和局部特征。這些特征能捕捉細(xì)胞形態(tài)和組織架構(gòu)，類似于 AI “讀懂”組織病理。

2、ROI 選擇：基于特征，圖像被自動(dòng)聚類成不同組織區(qū)域（例如腫瘤、免疫浸潤(rùn)區(qū)）。S2-omics 引入一個(gè)感興趣區(qū)域（ROI）評(píng)分系統(tǒng)，平衡區(qū)域覆蓋度和簇類多樣性，自動(dòng)選擇最能代表整個(gè)切片的區(qū)域。用戶可指定區(qū)域大小或數(shù)量，系統(tǒng)還能整合先驗(yàn)知識(shí)（例如優(yōu)先關(guān)注腫瘤區(qū)）。

3、全切片分子信息預(yù)測(cè)：實(shí)驗(yàn)后，S2-omics 能利用選定區(qū)域的分子數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型，預(yù)測(cè)未測(cè)量區(qū)域的細(xì)胞類型和群落標(biāo)簽，提供組織全貌的“虛擬預(yù)覽”。

這一流程不僅標(biāo)準(zhǔn)化了選區(qū)步驟，還大幅提升了可重復(fù)性。研究顯示，S2-omics 在多個(gè)組織和平臺(tái)上表現(xiàn)優(yōu)異，甚至超越專家手動(dòng)選擇。

實(shí)戰(zhàn)驗(yàn)證：從胃癌到腎臟

案例1：胃癌樣本的 Xenium 實(shí)驗(yàn)

在一個(gè)大型胃癌切片（10mm×24mm）中，S2-omics在預(yù)算有限（僅一個(gè) 4mm×4mm 區(qū)域）的情況下，選定的區(qū)域覆蓋了 7 個(gè)關(guān)鍵組織簇（共11個(gè)），包括腫瘤區(qū)和三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS，與免疫治療響應(yīng)相關(guān)）。

通過(guò)將選定區(qū)域的標(biāo)簽廣播到整個(gè)切片，細(xì)胞類型和群落預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率分別達(dá) 73.8% 和 72.8%。例如，在腫瘤邊界和 TLS 區(qū)域，預(yù)測(cè)結(jié)果精準(zhǔn)還原了分子空間分布。

案例2：結(jié)腸癌的 Visium HD 實(shí)驗(yàn)

與 10x Genomics 專家手動(dòng)選區(qū)相比，S2-omics 在結(jié)腸癌切片上選定的區(qū)域覆蓋了專家選擇 89.3% 的細(xì)胞，且減少了空白區(qū)域，更平衡地捕獲了侵襲性癌區(qū)等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。

案例3：腎臟樣本的 CosMx 實(shí)驗(yàn)

針對(duì) CosMx 平臺(tái)（需選擇多個(gè)小視野），S2-omics 能優(yōu)化視野布局，減少 RNA 降解影響。在健康與糖尿病腎臟樣本中，它成功捕獲了腎小球等結(jié)構(gòu)，預(yù)測(cè)標(biāo)簽增強(qiáng)了數(shù)據(jù)連續(xù)性和可解釋性。

創(chuàng)新亮點(diǎn)：先驗(yàn)知識(shí)整合與自適應(yīng)選區(qū)

S2-omics 的靈活性令人印象深刻。用戶可指定“正先驗(yàn)”（例如重點(diǎn)關(guān)注腫瘤簇）或“負(fù)先驗(yàn)”（例如忽略肌肉區(qū)），系統(tǒng)會(huì)調(diào)整選區(qū)策略。例如，在胃癌切片中，通過(guò)賦予腫瘤簇更高權(quán)重，選區(qū)腫瘤含量從 16.1% 提升至 78.1%。

此外，S2-omics 能自動(dòng)確定最優(yōu)區(qū)域數(shù)量。在乳腺癌樣本中，它判斷兩個(gè) 2mm×2mm 區(qū)域足以捕獲原位癌和侵襲癌的異質(zhì)性，避免過(guò)度實(shí)驗(yàn)。

空間組學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的“智能導(dǎo)航”

S2-omics 的推出，標(biāo)志著空間組學(xué)實(shí)驗(yàn)向標(biāo)準(zhǔn)化、可重復(fù)性邁出關(guān)鍵一步。通過(guò) AI 驅(qū)動(dòng)選區(qū)，它不僅降低成本和主觀偏差，還通過(guò)虛擬預(yù)測(cè)賦能后續(xù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。對(duì)于臨床和疾病研究，這種工具有望加速生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和個(gè)性化醫(yī)療進(jìn)展。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01811-w