在現(xiàn)代藥物研發(fā)中，飽和雜環(huán)因其優(yōu)異的溶解性、結(jié)合親和力和靶向特異性，常較芳香環(huán)表現(xiàn)更佳。因此，通過(guò)縮環(huán)、擴(kuò)環(huán)等方式對(duì)飽和雜環(huán)骨架進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造已成為藥物化學(xué)的重要策略。其中，單碳擴(kuò)環(huán)反應(yīng)（即在脂肪環(huán)中插入一個(gè)碳原子）尤為引人關(guān)注，它可在無(wú)需額外步驟的情況下實(shí)現(xiàn)三維結(jié)構(gòu)增益，并構(gòu)建常規(guī)環(huán)狀骨架難以獲得的結(jié)構(gòu)類型。

近日，Ohmiya團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種通過(guò)光化學(xué)或電化學(xué)羰基化實(shí)現(xiàn)的單碳擴(kuò)環(huán)策略，用于合成多種環(huán)狀羧酸衍生物。該反應(yīng)以羰基衍生的環(huán)狀 α-雜羧酸為底物，首先經(jīng)單電子還原生成酮基自由基，隨后通過(guò)自旋中心轉(zhuǎn)移發(fā)生開環(huán)，生成 α-羰基自由基與雜原子陰離子。之后，自由基經(jīng)氫原子轉(zhuǎn)移或自由基偶聯(lián)被截獲，而陰離子則與被回收的羰基發(fā)生分子內(nèi)酰基取代反應(yīng)，從而完成擴(kuò)環(huán)。該方法可將易得的環(huán)狀 α-雜羧酸轉(zhuǎn)化為內(nèi)酰胺、內(nèi)酯和硫代內(nèi)酯，實(shí)質(zhì)上實(shí)現(xiàn)了將羧酸環(huán)外羰基嵌入到原有環(huán)結(jié)構(gòu)中。

該策略同樣適用于 2-芳基取代的環(huán)丙烷和環(huán)丁烷羧酸。機(jī)理研究表明，此類底物首先在酮基自由基位置發(fā)生 C–C 鍵均裂開環(huán)，生成的芐基自由基再經(jīng)歷還原性自由基-極性交叉反應(yīng)形成芐基陰離子，繼而參與再環(huán)化，構(gòu)建擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物。

此外，當(dāng)該方法與脂肪胺的 α-氨基 C–H 羧化反應(yīng)結(jié)合時(shí)，可作為通用分子編輯平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)噻氯匹定與尼古丁的羰基化擴(kuò)環(huán)轉(zhuǎn)化，并為伊伐布雷定片段的簡(jiǎn)化合成提供高效途徑。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c08640