文 | 氨基觀察

男性雄激素性脫發(fā)（AGA）治療在停滯30多年后，迎來了首個(gè)真正意義上的機(jī)制突破。

12月3日，Cosmo宣布Clascoterone 5%外用溶液用于AGA的兩項(xiàng)3期臨床取得積極結(jié)果：與安慰劑相比目標(biāo)區(qū)域毛發(fā)數(shù)量相對(duì)改善高達(dá)539%，治療中出現(xiàn)的TRAE與安慰劑一致，消息公布后Cosmo股價(jià)上漲20%。

脫發(fā)作為一項(xiàng)世界性難題，市場(chǎng)苦防脫發(fā)新藥久矣。除了米諾地爾、非那雄胺、JAK抑制劑，獲批的藥物并不多。而Cascoterone 5%的突破在于實(shí)現(xiàn)了雄激素脫發(fā)的“局部精準(zhǔn)治療”，治療無需全身暴露、僅在毛囊局部阻斷DHT受體也能實(shí)現(xiàn)可測(cè)量的毛發(fā)再生。

值得注意的是，Cascoterone 5%與已上市藥物Winlevi活性成分相同，后者為濃度為1%的Cascoterone，是美國(guó)銷量最高的外用痤瘡治療藥物。

這款從痤瘡治療藥物跨界而來的 “新選手”，通過改造藥物遞送方式及優(yōu)化濃度的“非結(jié)構(gòu)創(chuàng)新”，為千億脫發(fā)市場(chǎng)的創(chuàng)新浪潮按下了加速鍵。

重新定義AGA治療？

Cosmo的脫發(fā)藥數(shù)據(jù)引爆其股價(jià)，再一次佐證了市場(chǎng)對(duì)脫發(fā)藥物需求旺盛。

這并不令人感到意外。畢竟脫發(fā)是一項(xiàng)世界難題，最新報(bào)告顯示，男性雄激素性脫發(fā)（AGA）的總體患病率為30%，其中男性顯著高于女性（24.88% VS 5.06%）,且發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，美國(guó)40至49歲男性中有53%患有中重度脫發(fā)。

但長(zhǎng)期以來，AGA治療陷入一種矛盾：有效的治療不安全，安全的治療又不夠有效。目前脫發(fā)市場(chǎng)主要由非處方藥米諾地爾和處方藥非那雄胺占據(jù)，但兩者都不是針對(duì)AGA人群設(shè)計(jì)的。

首先是米諾地爾，該藥前期作為降壓藥，后因副作用出現(xiàn)多毛，才被挖掘進(jìn)而實(shí)現(xiàn)“跨界”。從機(jī)制上看，米諾地爾通過影響鉀離子通道引起血管擴(kuò)展改善毛囊微環(huán)境從而實(shí)現(xiàn)增發(fā)，并未直接作用于脫發(fā)的病因。這就導(dǎo)致真實(shí)世界中其增發(fā)能力在嚴(yán)重脫發(fā)人群中有限，且有10%以上的使用者出現(xiàn)了頭皮刺激等副作用。

除此之外，米諾地爾使用前期常出現(xiàn)脫發(fā)加速期（16%休止期脫發(fā)），停藥后新生毛發(fā)也會(huì)脫落。因此，使用米諾地爾的人群需要長(zhǎng)期使用該藥或聯(lián)合非那雄胺強(qiáng)化療效。

相比之下，非那雄胺針對(duì)雄激素信號(hào)通路的切入更深層。

從機(jī)制上看，在毛囊中5α還原酶將睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮（DHT），DHT與細(xì)胞內(nèi)雄激素受體結(jié)合，啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致脫發(fā)。非那雄胺作為5α還原酶抑制劑能夠抑制睪酮向DHT轉(zhuǎn)化，從源頭降低雄激素信號(hào)。

但是口服非那雄胺引起的全身性激素干預(yù)帶來的副作用明顯：性功能下降、情緒改變、睪酮相關(guān)不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)常見，使相當(dāng)一部分脫發(fā)患者望而卻步。

盡管此前有嘗試外用0.05%非那雄胺涂抹頭皮并實(shí)現(xiàn)降低血清DHT約40%，但該濃度和劑型下未帶來可測(cè)量的毛發(fā)再生，這也提示單純降低DHT的轉(zhuǎn)化無法實(shí)現(xiàn)局部的治療效果。

如今Clascoterone 5%的臨床成功，意味著其既讓抗雄激素分子在頭皮這樣的復(fù)雜屏障環(huán)境中穩(wěn)定到達(dá)毛囊深部，并在局部維持足夠長(zhǎng)時(shí)間的受體阻斷作用。

Clascoterone通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使DHT無法與雄激素受體結(jié)合。既不改變血液中的激素水平，且局部外用劑型不需要承受口服藥帶來的全身系統(tǒng)性副作用，依然能達(dá)到逆轉(zhuǎn)毛囊狀態(tài)的療效。其3期臨床試驗(yàn)結(jié)果極具說服力：目標(biāo)區(qū)域毛發(fā)數(shù)量相對(duì)安慰劑提升高達(dá)539%，密度、覆蓋度等關(guān)鍵終點(diǎn)已完成，安全性與安慰劑一致。

明尼蘇達(dá)大學(xué)皮膚病學(xué)教授Maria Hordinsky表示：“這些數(shù)據(jù)對(duì)于AGA患者而言是一個(gè)重要的里程碑，有望重新定義全球皮膚科醫(yī)師治療雄激素性脫發(fā)的方式”。

Cosmo公司計(jì)劃將于2026年春季完成安全性評(píng)估并向FDA、EMA申請(qǐng)批準(zhǔn)，若順利有望2027年在美國(guó)和歐洲上市。

帶有剛需的消費(fèi)醫(yī)療

需要明確的是，Clascoterone并非從零起步，而是建立在一個(gè)已經(jīng)被驗(yàn)證的市場(chǎng)基礎(chǔ)上。其1%濃度相同配方的Winlevi，自2021年通過收購(gòu)Cassiopea納入Cosmo體系后完成了放量。

2021年11月上市以來，Winlevi的處方量穩(wěn)居美國(guó)外用痤瘡藥物的領(lǐng)跑位，累積已超過130萬。長(zhǎng)期的處方量也證明了在臨床的商業(yè)推廣能力，也為Clascoterone 5%進(jìn)一步拓展至脫發(fā)治療建立了成熟臨床基礎(chǔ)。

最重要的是，這是一個(gè)遠(yuǎn)超痤瘡的市場(chǎng)。此前Cosmo預(yù)測(cè)2025年全球外用痤瘡市場(chǎng)將增至70-80億歐元，而眼下，其對(duì)于男性脫發(fā)全球市場(chǎng)規(guī)模的預(yù)測(cè)達(dá)到了280億歐元，約合人民幣2305億元。

這一樂觀預(yù)測(cè)的背后，一方面是雄激素性脫發(fā)人群基數(shù)龐大且持續(xù)增長(zhǎng)，另一方面是現(xiàn)有治療方案長(zhǎng)期缺乏 “高效且安全” 的新機(jī)制藥物，市場(chǎng)存在明顯的未滿足需求。

更關(guān)鍵的是，脫發(fā)治療不僅具有消費(fèi)醫(yī)療屬性，更是自帶剛需屬性。消費(fèi)醫(yī)療往往都有可選屬性，但脫發(fā)不同于其他，患者的治療意愿遠(yuǎn)高于痤瘡等其他慢性皮膚病。這一點(diǎn)在已上市產(chǎn)品中已有體現(xiàn)，國(guó)內(nèi)蔓迪米諾地爾2025年上半年銷售額近7億元，這既得益于蔓迪每年 50%營(yíng)收占比的市場(chǎng)營(yíng)銷投入，更離不開脫發(fā)治療自帶剛需的消費(fèi)醫(yī)療屬性。

回到AGA治療來說，其意義不止于毛發(fā)再生，更會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量有著深遠(yuǎn)影響。按照Cosmo的說法，超過65%的脫發(fā)人群會(huì)因脫發(fā)產(chǎn)生深層焦慮，超半數(shù)人群每月愿為毛發(fā)再生花費(fèi) 50-150 美元，83%的潛在患者渴望嘗試新治療方案，不少男性甚至坦言脫發(fā)影響了自身自信與自我認(rèn)知。

正如Cosmo曾經(jīng)在研發(fā)日提到的，脫發(fā)市場(chǎng)已經(jīng)準(zhǔn)備好迎接新產(chǎn)品。而依托Winlevi的臨床推廣基礎(chǔ)，Clascoterone 5%一旦上市將具備先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

這或許也是Cosmo股價(jià)一夜暴漲的核心。

另一種創(chuàng)新

從1%濃度用于痤瘡治療，到5%濃度拓展至AGA治療領(lǐng)域，Clascoterone的研發(fā)路徑，代表了當(dāng)下創(chuàng)新藥研發(fā)的另一重要方向：在疾病機(jī)制與靶點(diǎn)充分驗(yàn)證的前提下，通過調(diào)整藥物濃度、優(yōu)化制劑工藝、革新遞送方式，讓同一分子在不同疾病中展現(xiàn)差異化的藥效學(xué)表現(xiàn)。

這種通過劑量調(diào)整拓展新適應(yīng)癥的思路，已在多款藥物上得到驗(yàn)證。比如，5mg劑量的非那雄胺用于前列腺增生，1mg劑量下則是治療男性脫發(fā)的一線用藥；0.4mg葉酸預(yù)防胎兒先天性神經(jīng)管畸形，5mg劑量用于葉酸缺乏引起的巨幼貧；還有常見的阿司匹林低劑量用于抗血小板，而高劑量用于陣痛。

而遞送方式和劑型的改造，則進(jìn)一步擴(kuò)大了適應(yīng)癥可能性：如硫酸鎂注射液常用于妊娠高血壓，治療先兆子癇和子癇，也用于治療早產(chǎn)；硫酸鎂口服液常用于導(dǎo)瀉。

耐賦康（布地奈德腸溶膠囊）則通過遲釋及緩釋雙重制劑工藝，將布地奈德三層包衣微丸靶向釋放于回腸末端的黏膜B細(xì)胞（包括派爾集合淋巴結(jié)），三層包衣微丸持續(xù)穩(wěn)定釋放布地奈德，高濃度覆蓋整個(gè)靶區(qū)域，從而減少誘發(fā)IgA腎病的半乳糖缺陷的IgA1產(chǎn)生，進(jìn)而干預(yù)發(fā)病機(jī)制上游階段，達(dá)到治療IgA腎病的作用。

由此可見，當(dāng)疾病機(jī)制明確、靶點(diǎn)驗(yàn)證充分后，藥物遞送方式、劑量劑型設(shè)計(jì)甚至分子的局部作用形式，將成為決定臨床治療效果的關(guān)鍵。

可以預(yù)期的是，Clascoterone這類“非結(jié)構(gòu)性創(chuàng)新”，仍將是未來創(chuàng)新藥研發(fā)版圖中的重要組成部分。